黃湯下肚,紅潮上引——淺談ALDH2對代謝醛類的重要性及其相關疾病

責任編輯/何亨彥 核稿編輯/林翊庭

難度:★★☆☆☆ 先備知識:基因突變、酶、氧化壓力 連結大學:生理學

  你是否也有過才喝了一點酒,臉就立刻脹紅到不行的經驗呢?如果有的話,那我建議你以後還是少碰酒為妙,因為你的身體在代謝酒精的過程中,某些重要酵素的效能不彰,加劇了酒精對身體的不良影響,導致身體發紅。而這個酵素的名字就叫做──ALDH2。   當ALDH2因為先天性的基因突變造成效能降低時,就會引發上述的現象。而接下來的這篇文章會介紹ALDH2在乙醇的代謝途徑中所扮演的角色、ALDH2的基因突變及與ALDH2相關的其他疾病。

乙醇的代謝途徑[1]

當乙醇進入身體後,它會來到身體專門代謝有毒物質的器官──肝臟,在這裡接受一連串的轉化。首先它會遇到乙醇去氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH),在少量酒精攝取的狀況下,乙醇會被乙醇去氫酶催化變成乙醛(acetaldehyde)。然而如果人體攝入過多的酒精,就會開啟另一條路徑——微粒體乙醇氧化系統(MEOS,Microsomal Ethanol Oxidizing System)。在肝臟細胞的微粒體(microsome)中存在著某些酵素,能將乙醇轉換成乙醛。只不過一旦啟動了這個新的路徑,身體就會產生活性氧物質(reactive oxygen species, ROS)。活性氧物質,顧名思義就是一個活性很高的氧化物質,是我們身體在進行各種反應時,會自然產生的一種副產物。他非常的不穩定,會對細胞的DNA或胞器造成損傷。 乙醛具有毒性,是個對身體極為有害的物質,專門在身體裡搞破壞,因此我們身體需要透過醛脫氫酶(Aldehyde dehydrogenase, ALDH)將乙醛轉化成乙酸鹽(acetate)。乙酸鹽再透過之後一連串的轉化反應,最後被轉化成脂肪儲存起來。 總結的來說,乙醇進入身體後,經過ADH的轉化,會先變成乙醛,並經過ALDH及其他酵素的轉化後變成脂肪。而我們今天的主角──ALDH2就是ALDH中最重要的一員。

ALDH2的基因突變

  ALDH2主要是負責解毒乙醛,但是它很容易因為第12條染色體上基因的點突變而失去大量活性。這樣的點突變會使該酶517個胺基酸中的第504個胺基酸從原來的穀胺酸(glutamate)被替換成離胺酸(lysine)[2],造成ALDH2的活性下降90% 。眾所周知,胺基酸構成蛋白質,而胺基酸的序列會影響蛋白質的功能。因此,雖然517個胺基酸中只改變了一個,看似相差不大,但是ALDH2的結構功能就已經改變了,而這樣變異的酶我們把他稱作ALDH2*2。   全世界有不少人都帶有這樣缺失的ALDH2*2,而在中國東南部,甚至有40.9%的人擁有ALDH2*2[3]。那麼擁有活性下降的ALDH2與一開始提到的喝酒臉紅有甚麼關係呢?那是因為ALDH活性大小直接的決定了乙醛在體內停留的時間:ALDH活性越低,乙醛就會存在越久,對身體造成更大的傷害。而具有ALDH2*2的人則因為ALDH2的活性只剩下10%,使得攝入乙醇後,會有較大量的乙醛在身體流竄,造成微血管擴張,並導致臉紅。   但是,擁有一個缺陷的酶對身體的傷害只有這樣嗎?其實不然。ALDH2的功能其實不只是這樣!ALDH2除了能代謝乙醛外,也可以代謝身體內其他的醛類,特別是在有氧化壓力(oxidative stress)的狀態下脂質過氧化(lipid peroxidation)而產生的醛類物質4-HNE(4-hydroxy-2-nonenal)。

氧化壓力與4-HNE

  在這裡要先解釋一下甚麼是氧化壓力?氧化壓力其實就是指當體內的活性氧物質(ROS)與抗氧化物質不平衡時的狀況。前面有提到過ROS十分不穩定,會攻擊細胞中的DNA、脂質及蛋白質。脂質過氧化後,就會產生一個超級大毒物──4-HNE。4-HNE對DNA及蛋白質有更高的活性,能造成組織受損、失能,也能與核苷酸作用造成DNA的損傷,進而影響蛋白質修飾及細胞傳訊功能。最終,造成細胞代謝受損,甚至死亡。因此,ALDH2突變後,會使得人體無法快速代謝這些氧化壓力下產生的毒素,造成許多疾病。那麼我們接下來就來一起了解一下與ALDH2有關的各種疾病吧!

ALDH2相關的疾病

心血管疾病   首先,就讓我們先從人體的核心馬達開始談起。心肌梗塞是個令人聞風喪膽的疾病,因為某些原因造成心肌缺氧,心臟就無法將血液供應到全身。如果處理不當的話便會造成個體死亡。但是很多時候,即使及時的給予醫療處置,個體的性命得以保存下來,心肌細胞卻還是會壞死。但是科學家們卻在研究中發現:過度表現ALDH2的大鼠心臟梗塞後心肌失能的情況沒有那麼嚴重,而相反的ALDH2受到抑制的老鼠心肌受損的情形就更糟糕[4]。這可能是因為當心肌細胞缺氧時,會生成出大量的ROS,造成氧化壓力,並生成4-HNE對細胞造成更多傷害。這時如果有較高活性的ALDH2能幫忙代謝4-HNE,那麼心肌細胞的狀況就能獲得改善。 神經退化疾病   接下來讓我們來看看我們的大腦,人的大腦中含有大量的不飽和脂肪酸,也有很充足的氧氣,因此很容易發生氧化壓力造成脂質的過氧化。事實上,脂質過氧化的程度及醛類濃度多寡都是用來衡量老化、記憶喪失、神經退化障礙等的指標。而阿茲海默症被發現與ALDH2有關聯[5],阿茲海默症是個至今仍無解藥的神經退化性疾病,致病機轉也是眾說紛紜,但是其中一種假設是β-Amyloid堆積假說。β-Amyloid是一種類澱粉蛋白,阿茲海默症可能就是因為β-Amyloid的過度堆積導致神經傷害。科學家們發現4-HNE與β-Amyloid有關聯,4-HNE的累積會有助於β-Amyloid的形成[6],因此倘若ALDH2的活性下降,可能會助長β-Amyloid的堆積,進而造成腦部傷害。 癌症   大家都知道過量的飲酒會造成罹患癌症的機率增加,這某部分是基於乙醛──一種一級致癌物──的累積對身體各個部位造成的傷害。科學家們發現與ALDH2相關的癌症包括:出現在口腔、咽部及食道的上消化道癌症[7]及胃癌[8]等;其中,不論有無酗酒習慣,擁有ALDH2*2基因型的人比正常人得到食道癌的機率高出了7~12倍[9]。

  談了這麼多相關疾病,平常喝酒會臉紅的各位讀者是不是已經開始擔心自己未來的健康了呢?天生基因上的缺陷,導致各位代謝乙醛及4-HNE的效率變差,因此要更加注重自己的健康。不抽菸、不喝酒、維持良好的日常作息,減少有害物質的產生,才是最根本的健康之道喔!

看完這篇文章,你需要知道:

  1. ALDH2在乙醇的代謝過程中,負責代謝乙醛,因此倘若ALDH2的活性下降,乙醛就會在身體內堆積引起疾病。

  2. 一喝酒就臉紅的症狀可能是因為第12條染色體上的基因點突變後,使得ALDH2產生變異,使得攝入乙醇後,會有較大量的乙醛在身體流竄,造成微血管擴張,並導致臉紅。

  3. ALDH2除了能代謝乙醇,也能代謝脂質在氧化壓力的狀況下過氧化所產生的有毒醇類4-HNE,而4-HNE的累積會引發許多疾病。

  4. 與ALDH2有關的疾病包括:心血管疾病、神經退化疾病及癌症。

參考資料: [1] Zhang, Y., & Ren, J. (2011). ALDH2 in alcoholic heart diseases: molecular mechanism and clinical implications. Pharmacology & therapeutics, 132(1), 86-95. [2] Yang, M., Zhang, Y., & Ren, J. (2019). ALDH2 Polymorphism and Ethanol Consumption: A Genetic-Environmental Interaction in Carcinogenesis. In Aldehyde Dehydrogenases (pp. 229-236). Springer, Singapore. [3] Li, H., Borinskaya, S., Yoshimura, K., Kal’Ina, N., Marusin, A., Stepanov, V. A., ... & Mohyuddin, A. (2009). Refined geographic distribution of the oriental ALDH2* 504Lys (nee 487Lys) variant. Annals of human genetics, 73(3), 335-345. [4] Ma, H., Guo, R., Yu, L., Zhang, Y., & Ren, J. (2011). Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) rescues myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of autophagy paradox and toxic aldehyde. European heart journal, 32(8), 1025-1038. [5] Ohta, S. (2000). Roles of mitochondrial dysfunctions in Alzheimer's disease--contribution of deficiency of ALDH 2. Rinsho shinkeigaku= Clinical neurology, 40(12), 1231-1233. [6] Siegel, S. J., Bieschke, J., Powers, E. T., & Kelly, J. W. (2007). The oxidative stress metabolite 4-hydroxynonenal promotes Alzheimer protofibril formation. Biochemistry, 46(6), 1503-1510. [7] Asakage, T., Yokoyama, A., Haneda, T., Yamazaki, M., Muto, M., Yokoyama, T., ... & Yokoyama, M. (2007). Genetic polymorphisms of alcohol and aldehyde dehydrogenases, and drinking, smoking and diet in Japanese men with oral and pharyngeal squamous cell carcinoma. Carcinogenesis, 28(4), 865-874. [8] Matsuo, K., Oze, I., Hosono, S., Ito, H., Watanabe, M., Ishioka, K., ... & Yamao, K. (2013). The aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) Glu504Lys polymorphism interacts with alcohol drinking in the risk of stomach cancer. Carcinogenesis, 34(7), 1510-1515. [9] Yokoyama, A., Muramatsu, T., Ohmori, T., Higuchi, S., Hayashida, M., & Ishii, H. (1996). Esophageal cancer and aldehyde dehydrogenase-2 genotypes in Japanese males. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 5(2), 99-102.

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