我們與微生物的距離｜電子報報—我不願讓你一個人

責任編輯/王子維

核稿編輯/林翊庭

難度：★★☆☆☆

應備知識：遺傳中心法則、原核生物與病毒

連結大學：微生物學

我不願讓你一個人，一個人在人海浮沉。

我不願你獨自走過風雨的時分。

我不願讓你一個人，承受這世界的殘忍。

我不願眼淚陪你到永恆……。

——五月天《我不願讓你一個人》

　　啊，無論你是否身為五迷，都一定聽過這首歌。或許這是你想對某個人的傾訴，抑或讓你想到你的孤獨（我不是有意的）。不過，在靜靜聆聽這首歌、享受寂寞的同時，或許在你身上約等於你細胞數量的細菌們[1]，正大聲地呼喊你的名字，並努力告訴你，你不孤單。

　　或許你會認為，你身上很「乾淨」——至少不會有太多細菌。不過事實上，你的身體就像是個大型的繁殖場，為各式各樣的細菌、病毒等微生物，提供天堂與戰場。在這裡，每個細胞、每個微生物都在玩著真實版的飢餓遊戲，充滿了合作與競爭。感到很害怕？別擔心，只是……

　　是時候認識一下「你」了。

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「一半」人生——細菌

　　你的一半人生，冷暖絕對不會只有你自己過問 [註一]。「不要摸那個！很多細菌！」從小就聽媽媽這樣唸著的你，若把細菌的多寡定義為「髒」的程度，那麼你其實比環境中你以為「髒」的東西還要髒得多。

　　知道這世界上有多少種細菌嗎？2016 年發表的一篇論文中估計，地球上約有 1,000,000,000,000 種微生物[2]。對，那是一兆。而人類目前鑑定出來幾種微生物呢？直至 2019 年一月，人類共發現 182,856 種微生物的基因片段，代表著最多有 182,586 種微生物已被鑑定。而這大約是多少呢？請見下圖。

　　看到那一絲微弱的紅光了嗎？那是 182,586 乘上 10000 倍的結果。

　　而你可能會問：這些細菌都長在你身體上的哪裡？答案是，到處都是，就連你可能以為是無菌環境的腸胃中，都住著大量會影響你的健康的細菌。甚至有研究發現，若能成功限制高脂飲食和細菌引起的腸道發炎，就可以預防肥胖和胰島素抗性的產生，進而預防第二型糖尿病 [3]。從過敏到帕金森氏症、從糖尿病到你的身材，處處都與你體內這些可愛的小小生物們脫不了關係。在《腸道菌叢與帕金森氏症的關係｜電子報報—大腦的幕後黑手》的關係這篇電子報中，筆者將帶你探討腸道菌叢對健康的影響，進而談到腦腸軸線，解開為何腸道菌叢可以影響你罹患帕金森氏症的原因。而說到腸道菌叢，就必須提到裡面非常重要的大法師．腸球菌屬。別說沒看過，這邊為您獻上最可愛的微微生物系列，供你讀電子報讀到疲倦之時，最精緻療癒的休息。

　　我們都學過生態系的概念，而在「你」這個個體裡，也存在著如此複雜的組織，譬如你喝下一罐優酪乳，就有機會稍稍改變你的腸道菌叢，讓你不那麼容易過敏；或是你感冒了，吃了一些抗生素後會拉肚子，就是因為在殺死壞菌的同時，很多益菌也同樣會被抗生素殲滅。但更糟的是，若你的醫生為你開了抗生素，你卻沒有乖乖按照療程服用完畢，那麼就會有機會加速壞菌的演化速度，進而使這些細菌具備抗藥性，而到了這時，就後悔晚矣。在人類與超級細菌的戰爭 ——聊聊抗生素的使用與細菌抗藥性（上），我們將跟你談到細菌的分類，以及抗生素是如何殺菌的。

　　或許你會害怕；或許你會不安：愈來愈多細菌對我們發明的抗生素產生抗藥性，那我們的抗生素會不會有用完的一天？會不會有一天，所有細菌都對萬古黴素（Vancomycin）產生抗藥性？其實，我們以往被教育的「天擇」已不能完美解釋為何抗藥性會因為抗生素使用不當而促進抗藥性基因的傳遞。在人類與超級細菌的戰爭——聊聊抗生素的使用與細菌抗藥性（下），我們則聊到細菌會產生抗藥性的真實原因，並分析我們現在有哪些抗生素，最後談談噬菌體——也就是我們接下來要談的病毒——如何幫助我們收拾最難對付的敵人。

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「隱形」的紀念——病毒

　　沒錯，不管這世界是那麼的危險，病毒都悄悄的在你身邊 [註二]。或許你會認為，病毒感染是偶發性的事件。事實上，你無時無刻都在被病毒感染著，並且一旦被某些病毒感染，這些病毒就會跟著你一輩子，不大可能從你體內被消滅。別緊張，這些病毒不會被消滅，但他們不會對你造成「你感覺得到」的傷害。他們頂多就是利用你的一些資源複製他們自己，並且再經由你傳播到下一個宿主罷了。以上的過程可能聽起來可能很驚悚，但這無時無刻都在我們身上發生。

　　有趣的是，若你現在去抽出一管血，並且將裡面的所有基因定序，會發現超過三分之二（實際上67.7%）都是病毒的基因，並不是你的。「所以只有約30%的我是『我』？」不，你高估了。細菌的DNA又占了約10%、未知的佔約15%......，事實上，真核生物（包含人）的基因佔你的全部基因不到4%。

　　在人類的 3.2 億個鹼基對中，只有 1.5% 是蛋白質譯碼基因，而光是內源性反轉錄病毒（Endogenous retrovirus，ERV）的 DNA 複本就有約 8%[4]。這些或許在我們演化成 Homo sapiens 的數百萬年前就跟隨我們了，但在演化的過程中，我們增選了一些，並利用他們做不一樣的功能。例如在形成胎盤時，我們會形成合體滋養細胞（Syncytiotrophoblast）以幫助母體與胎兒的養分交換，而這件事情本身就是病毒的基因給我們的禮物——我們的始祖因為感染了病毒留下了這項特徵，讓我們的胎兒在懷孕早期能更有效率地獲得養分[5]。於是，要了解我們，就得了解病毒，因為他們已在我們體內佔有不可忽視的比例與份量……。

　　1960 諾貝爾生理醫學獎得主彼得．梅達華（Peter Medawar）曾賦予病毒一個饒富詩意的名字——用蛋白質裹著的壞消息。而現在我們知道，他口中所說的「壞消息」，就是病毒的遺傳物質。病毒主要是由核酸分子（DNA 或 RNA）與蛋白質構成的，靠寄生生活的物種，目前不把它歸於六界（古細菌界、真細菌界、原生生物、真菌、植物和動物）之中。其實病毒並非全都是「病」和「毒」，甚至有研究指出，當將小鼠的腸道菌叢完全移去後，再以鼠諾羅病毒（Murine norovirus，MNV）感染其腸道，竟可以恢復原本需要腸道菌叢才能建立起來的免疫力[6]。對，在這裡病毒可以取代細菌的功能！

　　你絕對背不出來全部病毒的名字，因為現今已鑑定出超過 5,000 種病毒。這樣多種的型態，要怎麼分類、命名呢？事實上，光是病毒分類的方法就有常用的兩種——ICTV（國際病毒分類委員會）與巴爾的摩（Baltimore classification）兩種。ICTV 的分類精髓是，將病毒用跟林奈命名生物體類似的概念，分為目（Order）、科（Family）、亞科（Sub-family）、屬（Genus）、種（Species）。而另一種更常用的巴爾的摩分類法，則主張將所有病毒依據遺傳物質的類型分為七類：

1. 雙股 DNA 病毒

2. 單股 DNA 病毒

3. 雙股 RNA 病毒

4. 正義單股 RNA 病毒

5. 負義單股 RNA 病毒

6. 單股 RNA 反轉錄病毒

7. 雙股 DNA 反轉錄病毒

　　你可能會對這些名詞感到一頭霧水、放棄理解，但我們只要花多一點心思，就會發現這個分類法的神奇之處。

　　我猜測你會遇到的第一個問題是，第四類跟第五類前面的「正義」（Positive sense）或「負義」（Negative sense）是什麼意思？我們都知道，一條 DNA 或 RNA 要轉錄，需要一股模板股來引導。正義的意思並不是這些病毒會劫富濟貧，而是病毒的 RNA 可以直接作為 mRNA，引導蛋白質的合成；也可以通過聚合酶作用，生成負股，再以負股為模板，生成另一條正股，藉此完成複製。相反地，負義也不是特別會恩將仇報，只是其遺傳物質就如模板股的 DNA 或 RNA 序列，需透過聚合酶產生正股。而這種病毒中，就屬流感病毒最有名了。由於流感病毒是單股負義，且具有分段基因的 RNA 病毒，所以變異速度極快，這樣的特性使我們每年都要重新施打一次流感疫苗。在「流感」而發——全能的流感病毒疫苗這篇電子報中，我們不只會告訴你為何 H1N1 要叫做 H1N1，更會告訴你 WHO 每年是如何預測當年度流行的流感病毒株，進而探討發明出只須施打一次就對流感病毒完全免疫的疫苗的可能性。

　　再來，什麼是反轉錄病毒？簡單來說，在感染細胞時，反轉錄病毒首先將其 RNA 反轉錄為 DNA，然後將這段反轉錄的基因插入細胞基因中，由細胞轉換為病毒的蛋白質和 RNA。那麼，「雙股 DNA 反轉錄病毒」又是什麼？為何不歸類於第一類（雙股 DNA 病毒）或第二類（單股 DNA 病毒）呢？那是因為，這類病毒在轉錄時特別需要經過 RNA 的步驟。以下是他的過程經歷，你看過或許就會明白：

　　你會發現，這類病毒並沒有以雙股 DNA 的其中一股做為模板股直接轉錄，而是透過轉化成正義單股 RNA、負義單股 RNA，再回到雙股 DNA 的型態，產生 mRNA。很神奇吧！

　　微生物這門學科，跟我們息息相關。我們絕對不孤單，因為我們的存活，本身就是許許多多的生命拼湊而成的——身上的細胞們與許多細菌和平共處，讓他們幫我們處理我們無法順利進行的生理反應，我們才能活得像個人，而我們的免疫系統也會容忍這些微生物的存在，不會隨時都進行漫無目的的屠殺。在研究這些微生物的過程中，我們也著實可以看到人類存活的不易與趣味，並且讓我們知道我們並不是最強大、支配一切的生物。於是就讓我們擦亮眼睛，好好期待這層覆在微生物與我們的距離間的薄紗，被掀開的那一天吧！

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看完文章後，你應該會知道：

1. 細菌與我們有著一榮俱榮、一損俱損的關係

2. 我們的基因裡已有著病毒的許多傑作

3. 病毒的巴爾的摩分類法

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參考資料：

[1] Sender, R., Fuchs, S., & Milo, R. (2016). Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS biology, 14(8), e1002533.

[2] Locey, K. J., & Lennon, J. T. (2016). Scaling laws predict global microbial diversity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(21), 5970-5975.

[3] Ding, S., Chi, M. M., Scull, B. P., Rigby, R., Schwerbrock, N. M., Magness, S., ... & Lund, P. K. (2010). High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PloS one, 5(8).

[4] Belshaw, R., Pereira, V., Katzourakis, A., Talbot, G., Pačes, J., Burt, A., & Tristem, M. (2004). Long-term reinfection of the human genome by endogenous retroviruses. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(14), 4894-4899.

[5] Imakawa, K., Nakagawa, S., & Miyazawa, T. (2015). Baton pass hypothesis: successive incorporation of unconserved endogenous retroviral genes for placentation during mammalian evolution. Genes to Cells, 20(10), 771-788.

[6] Kernbauer, E., Ding, Y., & Cadwell, K. (2014). An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria. Nature, 516(7529), 94-98.

註一：五月天單曲《一半人生》中的歌詞：「我的一半人生，冷暖就讓我自己過問。」

註二：五月天單曲《隱形的紀念》中的歌詞：「不管這世界是那麼的危險，我都悄悄的在你身邊。」