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喚醒沉默記憶(上)——光遺傳學簡介

更新日期:2月 11

責任編輯/陳思竹

核稿編輯/王子維

  「糟糕!XXX放到哪去了?」「奇怪?明明以前來過,竟然還是迷路了……」最尷尬的是,開學一個禮拜了,迎面走來一位同學親熱地向你打招呼,你絞盡腦汁卻怎麼也想不起來他叫什麼名字!日常生活中,相信不乏這些欲哭無淚的時刻,不過無論再怎麼健忘,再三思索或得到些許提示後,我們通常能回想起遺忘的事物。然而,對於失憶症患者而言,即便是最親近的家人、最熟悉的回家道路,喪失記憶後腦海卻僅剩一片空白。雖然現實生活中沒有<哈利波特>裡用魔杖將記憶取出儲存的魔法,然而科學家最近發現:喪失的記憶有機會藉由光刺激失而復得!


為何會失憶?

  失憶有許多種類:忘記患病後事物的稱為「順向失憶症(Anterograde amnesia)」;遺忘患病前事件的則稱為「逆向失憶症(Retrograde amnesia)」。而同時得到順向與逆向的嚴重症狀則稱為「全腦失憶症(forgetfulness)」。[5]

  究竟人為什會失憶呢?過去許多神經生理學家爭論著兩種可能:

  1. 存取記憶的細胞壞死了。

  2. 提取記憶的通道受到阻斷。

  過去科學家們大多偏向第一種假說,因為失憶症的發病原因通常來自創傷、壓力或是得到阿茲海默症等疾病,儲存記憶的腦細胞壞死導致失憶或許是最直觀的解釋。[4]不過,最近的研究結果為後者——也就是提取通道阻斷假說——提供了有力的證據。研究顯示,利用光遺傳學技術,發現逆向失憶症患者的記憶印跡細胞(engram cell)內仍留有記憶![1][2]等等,在看這項研究前,先來認識對於這項研究十足重要的光遺傳學吧。

光遺傳學 (Optogenetics)

  如果說人體十分奧妙,那最神祕之處莫過於掌控一切的大腦。過去許許多多的神經學家想要探討腦細胞是如何產生思想、感覺和記憶,以及為何會產生如沮喪、精神分裂等精神障礙,但都因腦部過於複雜而徒勞無功。

  在1979年,諾貝爾獎得主Francis Crick在<科學人>指出:要探討腦部神經元的運作,就要想辦法在不干擾四周神經細胞的情況下控制特定神經。藉由人為調控神經衝動觀測實驗動物的行為,就可以知道受控的神經元是負責哪類工作。不過理論說起來容易,卻難以執行。科學家曾想過用藥物或電流去刺激神經,然而前者的速度太慢又不準確,後者則因所有的神經細胞都是用電訊號傳遞訊息,因此在插入電路位點時無法辨別不同的細胞種類。此外,電刺激也無法精確關閉神經的信號,因此並不合適。什麼東西能比神經傳遞還快,又足夠精確呢?Crick靈光一閃,何不試試速度的極限——光。讓細胞照光後產生反應,在當時簡直是痴人說夢。其實早在1970年代就有人發現一些微生物有會感應可見光的膜蛋白,如果能把這種光通道蛋白放到哺乳動物的神經細胞上,就可以用光控制神經元的活動。不過直到近年基因工程技術發展後,才成功將綠藻的光通道蛋白置入小鼠的腦中,真正解決了這個問題。[3][4]

   這段故事要從2002年說起,科學家觀察到綠藻能夠感應到光並做出反應(圖1),發現它們具有光敏感型通道(Channelrhodopsin):當受到藍光刺激時,通道會開啟使陽離子流入細胞(圖2)。看到這個現象,科學家不禁想到,如果把光通道應用在動物的神經上,就可以造成去極化並引發動作電位,使神經活化。於是,科學家把這段光通道蛋白的基因加上一個啟動子,送進病毒內並使之感染小鼠大腦,讓這段基因得以進入神經元中。接下來目標神經元會有相對應的機制活化啟動子,光通道蛋白就會呈現在膜上,此時用光纖電纜傳遞光,就可以在活體動物上看到特定神經元引發的行為。[3]



  舉例來說,有了這個強大的武器,科學家能在果蠅20萬條神經元中精確地調控其中兩條,當照光時就會觸發它的逃跑反應,讓果蠅跳躍揮翅。而另一個例子是使用了與前者相反作用的抑制通道蛋白,基因已被改變的線蟲在光照下特定神經會被抑制而暫停扭動。[3] 而現在科學家更把這項技術拓展至哺乳動物,小鼠是目前研究中最知名的例子,下一回要討論的新發現就是以小鼠作為實驗對象而發現的。


  這個跨時代的大突破被取名為「光遺傳學(Optogenetics)」。影響指數(IF)高達28.467的期刊<自然-方法(Nature Methods)>將光遺傳學技術選為2010年的年度方法。顯示了這項技術的重要性。相信在不久的未來,了解人腦內各神經的功能與作用會不再是夢想,解開失憶症的謎團也將指日可待。

看完這篇文章後,你應該會知道:

  1. 失憶分為「順向失憶症」、「逆向失憶症」,和「全腦失憶症」。

  2. 光遺傳學的原理、發展過程及應用。

如果有時間的話,幫我們填寫個問卷吧!讓我們可以越做越好!


參考資料:

[1] Ryan, T. J., Roy, D. S., Pignatelli, M., Arons, A., & Tonegawa, S. (2015). Engram cells retain memory under retrograde amnesia. Science, 348(6238), 1007-1013.

[2] Roy, D. S., Muralidhar, S., Smith, L. M., & Tonegawa, S. (2017). Silent memory engrams as the basis for retrograde amnesia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(46), E9972-E9979

[3] Method of the Year 2010: Optogenetics - by Nature Video

https://www.youtube.com/watch?v=I64X7vHSHOE

[4] Optogenetics: Controlling the Brain with Light [Extended Version]

https://www.scientificamerican.com/article/optogenetics-controlling/

[5] 記憶鞏固

https://smallcollation.blogspot.com/2013/05/memory-consolidation.html#gsc.tab=0

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