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神經也有GPS——淺談磁性奈米粒子(MNP)在神經修復上的應用

更新日期:2019年12月12日

責任編輯/林翊庭

核稿編輯/王子維


  現今的交通工具用衛星作為導航,但你能想像用磁場為神經細胞的生長導航嗎?

  近幾年來,研究發現可以透過將磁性奈米粒子注入體內讓細胞吞噬,並在體外利用磁場調控這些奈米粒子,用來引導受傷部位神經細胞的軸突生長 [1],提升神經損傷的恢復程度。

  你一定很好奇,這樣用磁場導航是怎麼精準定位的?難道不會像車上的導航一樣有失靈的時候嗎?別急,我們先複習一下高中學過關於神經的概念以及什麼是神經修復和磁性奈米粒子,再來談談磁場是怎麼幫生長中的神經軸突指點迷津。

神經元從來不孤單

  我們都學過,神經系統粗分成能夠統整身體資訊的中樞神經系統(Central Nervous System, CNS)和使你運動和感覺外在的周圍神經系統(Peripheral Nervous System, PNS)。神經組織常是以神經元集結成的神經束存在,並由許多結締組織包裹,以及血管流經以提供養分。若觀察一束脊神經的剖面,由外而內可以看見神經外膜(Epineurium)、神經束膜(Perineurium)以及神經內膜(Endoneurium)。在最內側就是我們熟悉的,被許旺細胞(Schwann Cell)形成的髓鞘(Myelin Sheath)所包覆的軸突。

神經是如何修復的呢?

  1943年,賽登將周圍神經損傷分成三級(Seddon’s Classification of Peripheral Nerve Injury),有一個最嚴重的狀況,稱為神經斷裂(Neurotmesis),這代表傳遞訊號的軸突以及外側的神經內膜都斷裂了 [2]。斷裂時,受傷部位會分成近端、遠端以及遠端連結的動器三個部分。接下來,我們分別看看在PNS和CNS中,神經損傷後的情形各是如何。

  我們先來想像一個簡單的小故事。我們把神經的近端和遠端分別想像成恩愛的織女和牛郎。當因為外力或傷害讓他們分開時,近端的織女思念著另一半,就想要循著線索找到遠端斷裂的軸突,也就是牛郎。但可惜的是,織女並沒有工具或是任何找到牛郎的方法,而路上滿是阻撓她的障礙物。牛郎和織女分開後,就無法聯絡到她。但幸好,織女一路上承蒙許多人的幫忙:有人願意幫忙清除路上的障礙物,而喜鵲受他們的愛情感動,願意化作鵲橋讓他們能夠見面,並引導她找到牛郎。接下來,我們將整個故事投射到細胞的層次。

  軸突的斷裂會使得遠端的神經纖維(牛郎)產生脫髓鞘作用(Demyelination),進而影響到訊號的傳遞。而許旺細胞(Schwann Cell)和來到患部的巨噬細胞會開始在受傷部位附近清除碎片,也就是障礙物,這是為了鋪出鵲橋做準備 [3]。同時,神經細胞本體內,稱為尼氏體(Nissl Bodies)的粗糙型內質網的也會溶解,以上軸突斷裂後一系列的現象稱為沃勒變性(Wallerian Degeneration)[4]。清除完碎片後,許旺細胞就會擔當起故事中的喜鵲,形成通道並產生化學物質,指引軸突近端的生長錐(Growth Cone)該往哪個方向生長。

  你可能很好奇,清除碎片是一件很重要的事嗎?想想看,如果的路上充滿飄移不定障礙物,肯定會影響你的視線吧?甚至啊,這些脫落的碎片會釋放抑制生長錐生長的物質 [5],如果清除的速度太慢,還會影響到修復的程度。 而這也是CNS和PNS中的神經修復有巨大差別的原因。

  在CNS中, 神經損傷會引起強烈的發炎反應(Inflammation)並產生自由基(Reactive Oxygen Species, ROS)[6]。與PNS不同,CNS中斷裂的神經近端也會產生脫髓鞘作用,而自由基,你知道的,具有毒性。自由基的產生會讓許多膠細胞死亡,並產生更多待清除的碎片。而唯獨存在於CNS中的星形膠細胞(Astrocytes)為了避免受傷部位的神經元繼續被傷害,會形成膠質疤(Glial Scars)來保護他們。這個物理性和化學性的屏障看似能夠解決問題,但這層保護卻也阻礙了軸突的再生。

  這時你可能會問,這樣神經修復看起來好像是必然發生的結果啊?其實沒那麼簡單。神經修復的原料——一些蛋白質、纖維和營養素就是從細胞本體運送至損傷面的,所以細胞本體的存活是第一要件。再者,有研究顯示患者的年紀、近端和遠端的距離、受傷距離修復開始的時間、損傷面是否平整、損傷面的遠端和近端是否在同一個平面上都會影響修復的效率和完整度。除了神經要修復,位於動器的肌肉也不能死亡。這需要透過手術縫合血管以供應神經和身體細胞的養分。說到底,牛郎和織女除了七夕之外,還是很難說見面就見面啊!

磁性奈米粒子到底是什麼?

  我們在化學課學過,當一個物質的尺寸變成奈米等級時,它的物理和化學性質會大大地改變。例如:黃金的是個活性極低的金屬,但奈米金粒子的活性非常大,甚至能當作燃料電池的觸媒。磁性奈米粒子(Magnetic Nanoparticle)最常是以鐵、鈷、鎳為原料,並以Fe3O4 為主。當這些金屬被縮小至一個臨界直徑(大約是100-200 nm)時,它們的特性就會改變 [7]。你可能會擔心,吸收這些重金屬會不會中毒?但奈米氧化鐵其實很穩定,而且毒性低,是可以被組織正常吸收和代謝的 [7]。

磁性奈米粒子和磁場調控如何幫助神經的修復?

  在簡介神經的修復時我們有提到,神經修復如果單靠許旺細胞的引導,其實還要考慮到不同的變因。但如果我們能提供更強的訊號,或是更強的拉力來引導近端的神經元生長呢?在實驗中,研究人員將這些磁性奈米粒子接上藥物、抗體或目標基因,並在粒子外層包裹如水膠(Hydrogels)等物質後,讓細胞將其吞噬,再改變磁場讓磁性奈米粒子引導神經細胞的生長。磁性奈米粒子主要被應用神經修復上有三個部分:目標基因的傳送、藥物傳送和現今存在的幹細胞療法中。到現在你一定一頭霧水,但沒關係,我會一一介紹。

(A, 左側)如圖,實驗先將磁性奈米粒子(MNP)注入受傷部位附近,再用磁場(以磁鐵示意)將MNP引導至患部後,讓神經細胞吞噬,以釋放藥物及提供機械性拉力影響軸突生長。 (B, 右側)如圖,在體外培養已經吞噬MNP的細胞,再注入受傷部位。

  1) 藥物傳送:

  評估所使用的藥物和劑量後,實驗將這些藥物附著至奈米粒子上。將粒子打入體內後,用外在的磁場將它們精確地導引至受傷部位 [1]。在患部的細胞會將粒子吞噬,而表面附著的藥物就會被吸收。另外,磁性粒子也可以提供機械性的張力刺激軸突的生長。

  另一種方法是透過在體外就讓細胞吞噬磁性奈米粒子,再將這個細胞注射進入體內,並透過磁場引導至受傷部位。這個方法有一個重要的優點。想想看,如果受傷的部位在中樞神經系統,注射的過程也可能造成周邊組織的損傷或感染。體外培養就可以選擇在感染風險較低的部位注射,增加修復的成功度 [1]。

  2) 基因傳送法的改善:

  前面有提到,CNS中有發炎物質和細胞介素所引起的強烈發炎反應。我們可以透過將這些細胞插入抑制表現的基因來增加神經恢復的程度。還記得基礎生物中有學到,噬菌體或病毒等常被用來作為基因轉殖的載體。但別忘了,讓它們進入CNS是很可怕的事,這可能又會引起感染或其他症狀。現在,我們可以透過將這些基因附著在磁性奈米粒子上送入受傷部位,提高修復成功的機率。

  3) 幹細胞療法的改善:

  現存的幹細胞療法是透過在體外誘導幹細胞成為患部所需的細胞種類,再將其注入體內。你要知道,神經幹細胞療法窒礙難行之處在於,我們難以將這些幹細胞精確地導引至身體裡受傷的位置中。這些幹細胞很容易隨著循環系統被運送至肝、腎等位置,而無法有效進行修補。

  研究透過在體外用磁性奈米粒子將神經幹細胞標定,並將磁鐵放置在實驗白鼠要受損的脊髓上的特定位置,結果發現這些被標定的幹細胞可以透過磁場引導,流經腦脊髓液到達受傷部位。這次實驗中的白鼠在移植的三個禮拜後,研究人員評斷白鼠的肢體障礙程度,發現量表的分數下降了20% [9],顯示磁性奈米粒子的療法是有效果的。

這麼好的材料,怎麼還沒應用在臨床上?

  目前為止,在不同的患部要使用哪種藥物、附著哪些基因、奈米微粒的直徑大小和磁場的強弱以及持續的時間長短等,都還沒有找出一個最有效的組合。而不同的奈米微粒可能遇到大小不同的流動阻力,例如在不同部位的血液中、淋巴和血液也會有所不同。這些都會影響傳遞的效率以及增加控制的難度。雖然只有動物實驗的數據,但專家們正積極地探索這些問題 [1]。

  磁性奈米粒子以前就被用應用在MRI的顯影中,但在神經修復的應用上還有很多等待發現的事物。跨領域的結合,需要醫學、工程、化學等領域的專家投入,才能使其應用更加成熟。也許看完文章而讚嘆醫學很神奇的你,未來就是能夠在這塊領域發光發熱的學者哦!

看完文章後,你應該會知道:

  1. 神經束的簡單構造和周圍神經損傷的簡單分類

  2. PNS和CNS中神經修復的機制與兩者間的差異

  3. MNP是什麼,以及透過磁場的操控可以怎麼幫助神經的修復

  4. 目前這項技術需要突破的問題

參考資料:

[1] Funnell, J. L., Balouch, B., & Gilbert, R. J. (2019). Magnetic Composite Biomaterials for Neural Regeneration. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 7, 179.

[2] Seddon, H. J. (1943). Three types of nerve injury. Brain, 66(4), 237-288.

[3] Richardson, P. M., & Lu, X. (1994). Inflammation and axonal regeneration. Journal of neurology, 242(1), S57-S60.

[4] Zigmond, R. E., and Echevarria, F. D. (2019). Macrophage biology in the peripheral nervous system after injury. Prog. Neurobiol. 173, 102–121. doi: 10.1016/j.pneurobio.2018.12.001

[5] Fournier, A. E., GrandPre, T., & Strittmatter, S. M. (2001). Identification of a receptor mediating Nogo-66 inhibition of axonal regeneration. Nature, 409(6818), 341.

[6] Ziemba, A. M., & Gilbert, R. J. (2017). Biomaterials for local, controlled drug delivery to the injured spinal cord. Frontiers in pharmacology, 8, 245.

[7] Estelrich, J., Escribano, E., Queralt, J., & Busquets, M. (2015). Iron oxide nanoparticles for magnetically-guided and magnetically-responsive drug delivery. International journal of molecular sciences, 16(4), 8070-8101.

[8] 磁性奈米載體的生物醫學應用:

http://enews.cgu.edu.tw/files/16-1068-40221.php?Lang=zh-tw

[9] Yun, S., Shin, T. H., Lee, J. H., Cho, M. H., Kim, I. S., Kim, J. W., ... & Park, K. I. (2018). Design of magnetically labeled cells (mag-cells) for in vivo control of stem cell migration and differentiation. Nano letters, 18(2), 838-845.

圖片來源:

圖一:https://crystal-touch.nl/facial-nerve-a-cable-with-10000-wires/

圖二:Funnell, J. L., Balouch, B., & Gilbert, R. J. (2019). Magnetic Composite Biomaterials for Neural Regeneration. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 7, 179.

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