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細胞的理財之道——從2019諾貝爾生理醫學獎看氧氣偵測與適應

已更新:2020年2月11日

責任編輯/胡芳瑜

核稿編輯/王子維

審閱/吳明順醫師(臺北醫學大學.市立萬芳醫院 消化內科主任)




  今年諾貝爾生理醫學獎頒給三位醫生──Gregg Semenza、William Kaelin和Sir Peter Ratcliffe,表彰他們發現細胞如何偵測和適應氧氣濃度的改變。事實上,早在1938年,諾貝爾生理醫學獎就曾頒給人體偵測血氧濃度的機制 [1]。氧氣究竟是何方神聖,值得再拿一回諾貝爾獎?是誰在體內幫我們做化學定量實驗,測量氧氣濃度?發現氧氣偵測機制,又將為人類帶來什麼改變?

  讓我用「錢」,說給你聽!

 
錢不是萬能,但沒錢萬萬不能——氧氣

  錢,是現代人生活的必需。不論是仰賴零用錢生存的窮學生或是22K月光族,錢總是不夠用,總得省吃儉用維持左支右絀的生活開銷;但偶爾,例如在領零用錢或薪水的隔天,還是可以好好吃上一頓,享受一天──就只有一天──的有錢人生。覺得厭世嗎?其實你不孤單,全身上下37.2兆顆細胞都和你同病相憐,只不過苦惱著它們的不是阿堵物,而是氧氣。

  細胞需要氧氣來將從食物取得的營養轉換為能量。還記得細胞的發電廠──粒線體嗎?當葡萄糖、脂肪酸和胺基酸等營養素進入細胞,必須先到粒線體經由呼吸作用轉化為ATP(adenosine triphosphate,腺苷三磷酸),才能供給細胞作為能量來源。呼吸作用包括糖解作用、轉乙醯輔酶A、檸檬酸循環、電子傳遞鏈等階段,而當電子傳遞鏈上的電子來到終點,須由氧氣接收並還原成水。如果沒有氧氣這個最終受體,電子傳遞鏈就無法進行,也就無法將NADH、FADH2等轉換為ATP。當然,就如你在生物課本上學到的,細胞有時會經由發酵作用產生ATP,例如酵母菌的酒精發酵和骨骼肌細胞中的乳酸發酵。由於發酵作用只經由糖解作用產生能量,而不會經過電子傳遞鏈,所以並不需要氧氣參與。然而,發酵作用每次只產生兩個ATP,相較於有氧呼吸每次產生30~32個ATP,還是難以完全取代。

  細胞需要的氧氣從哪來呢?就如你此刻正在做的(不要故意憋氣!),透過呼吸運動,我們將氧氣從口鼻吸入肺裡。地球大氣中約有21%是氧氣,看似唾手可得,生物體內卻還是經常會面臨缺氧(hypoxia)的情況。就如同窮學生和上班族需要學習小資理財,缺乏氧氣的細胞們,也必須擁有快速因應氧氣濃度變化自我調適的能力。

 
人體的小資理財——氧氣濃度變化的偵測與對策

  小資理財的第一步,是認清自己的財力。人體也是一樣,在決定使用多少氧氣之前,必須先偵測體內的氧氣濃度高低。講到這裡,你肯定已經聯想到包辦呼吸心跳、咳嗽噴嚏、吞嚥嘔吐的生命中樞──延腦(medulla)。延腦的呼吸中樞藉由偵測腦脊髓液和血液中的H+濃度(即pH值的改變),得知血液中的CO2濃度。如果CO2濃度偏高,也就是H+濃度過高,將會刺激化學受器,再將訊號傳遞至呼吸中樞。接到消息的呼吸中樞會馬上發布命令,要求呼吸深度增加、頻率上升,加快CO2的排除以及O2的供應。以上這個路徑雖然是偵測CO2,卻也和氧氣濃度息息相關,因為體內CO2的主要來源正是消耗氧氣的呼吸作用。



  讓我們離開中樞神經,摸摸脖子兩側。你絕不會想到頸動脈壁上的頸動脈體(carotid body)居然也扮演著調節呼吸的重要角色,而且它不僅能偵測周邊血液的CO2濃度,更能直接偵測O2濃度。當O2濃度下降,會刺激頸動脈體這個化學受器,進而產生動作電位,經由第九對腦神經──舌咽神經──傳到延腦呼吸中樞,促使呼吸加深、加快。1938年的諾貝爾生理醫學獎,就是由發現頸動脈體偵測氧氣濃度機制的Corneille Heymans獨得 [1]。同樣地,在心臟附近的主動脈壁上,也有主動脈體(aortic body)負責偵測O2、CO2濃度,並經由第十對腦神經──迷走神經──傳遞訊號給呼吸中樞。

  讓我們來舉個常見的例子:你有沒有爬過山呢?又是否曾聽過、見過、甚至親身經歷過高山症?我們所在的海拔高度愈高,大氣壓力愈小,氧氣分壓也跟著降低,這時就可能因為血氧過低而引發頭昏、嘔吐、睡眠不佳等高山症症狀 [3]。事實上,我們的身體並沒有如此不堪一擊,如果能給予身體充足時間適應低氧環境,便能避免許多症狀發生。最明顯的例子就是:聖母峰的挑戰者絕不會一路衝刺手刀攻頂,而是訂好高度適應計畫,在特定幾個海拔高度停留幾天,讓身體充分適應新的氧氣濃度。你一定會好奇:在適應的過程中,體內究竟發生了什麼事呢?

  人體對氧氣的適應方式,就如同小資族的理財策略,分為短期和長期。荷包在短時間內縮水時,小資族們會即時減少消費並盡快領錢;但若長時間缺錢,就必須調整消費習慣,再多兼一份工作增加收入。同理,短期內血中氧氣濃度減少時,會刺激前面提到的化學受器,傳遞訊息到呼吸中樞,促使呼吸加快、加深;如果氧氣濃度長期偏低(例如登山客在高海拔停留數天到數個星期),不斷刺激腎臟裡特化的細胞,便會釋放更多紅血球生成素(Erythropoietin,簡稱EPO),促進骨髓內的紅血球生成(erythropoiesis),而使血液中紅血球濃度上升,幫助我們在低氧環境中仍然能夠運輸足量的氧氣 [2,4]。

  以上提到的都還是「人體」如何適應,但事實上,縱使所處環境的氧氣濃度正常,人體組織間的氧氣濃度仍可能有高低起伏。舉例來說,當你在跑800或1600公尺時,腿部骨骼肌會大量耗氧,使組織間可用的氧氣量下降。另外,在癌細胞大量生長或是感染之處,也可能發生局部氧氣濃度下降。這時候細胞們該怎麼辦呢?細胞不像人體有神經系統偵測濃度、有呼吸系統獲取氧氣、有循環系統運輸氧氣,而是用更細密精微的方式──在基因轉錄過程動點手腳,改變基因表現,並因而影響細胞的代謝與運作。不過,細胞到底是如何偵測氧氣濃度變化,又如何動這些手腳呢?

  這~就輪到2019諾貝爾生理醫學獎登場啦!

 
老婆勤儉持家的奧秘——諾貝爾獎揭開分子機制 [2,5]

  在1986和1987年,一群科學家發現「缺氧」會讓腎臟內和EPO相關的基因轉錄表現增強 [7,8,9]。下一步,就是尋找到底是EPO基因調控區中的什麼DNA序列負責偵測氧氣。Gregg Semenza、William Kaelin和Sir Peter Ratcliffe三位2019諾貝爾生理醫學獎得主的研究,便都圍繞在「低氧誘導因子」(hypoxia inducible factor,簡稱HIF)如何影響轉錄調控。

  1990年代初期,Semenza和Ratcliffe發現EPO基因上的一段DNA序列,能在低氧誘導下發揮「增強子」(enhancer)的作用 [6],也就是在和蛋白質結合後增強轉錄作用。Semenza將此增強子命名為「低氧反應元件」(hypoxia response element,簡稱HRE),並證明只有在低氧狀態下,核蛋白「低氧誘導因子I」(簡稱HIF-1)才能和HRE結合,進而活化鄰近的基因。到了1995年,Semenza和他的博士後研究員王光發現HIF-1其實是由HIF-1α和ARNT這兩種蛋白組合而成 [10,11]。重點是,如果讓細胞從低氧狀態轉到高氧狀態,HIF-1α就會消失,這意味著HIF-1α很可能就是偵測氧氣的關鍵 [12]!

  此外,Semenza和Ratcliffe也發現HIF-1並不僅僅作用在腎臟中產生EPO的細胞;反之,在許多哺乳類細胞中,低氧都能引發HIF-1和DNA結合,進而活化目標基因 [13,14]。這似乎暗示著細胞中存在一套統一的分子機制,能夠針對組織間的氧氣濃度變化做出調適。譬如在1996年,Semenza證實HIF-1能活化血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,簡稱VEGF)基因 [15],促進製造新血管,提升氧氣運輸量,顯示HIF-1在氧氣濃度適應上確實扮演重要角色。然而,到底是什麼機制讓HIF-1在氧氣豐富的狀態下減少呢?答案竟來自意想不到的方向。

  遲遲未登場的William Kaelin其實是一位癌症研究者。在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因調控的同時,他正探討著逢希伯-林道症候群(von Hippel–Lindau’s disease,簡稱VHL),並發現VHL蛋白有缺陷的癌細胞會不正常地大量表現和低氧有關的基因,且當再次導入正常VHL基因,低氧相關基因的表現也會恢復正常 [16]。這顯示VHL和低氧反應的控制很有關係。又有其他研究顯示,有一種複合體會在蛋白質上標記泛素(ubiquitin)蛋白,讓他們能被蛋白酶體(proteasome)降解,而VHL就是此複合體的組成之一 [17,18]。後來,Ratcliffe研究證實VHL確實扮演在正常氧氣濃度時讓HIF-1α降解的關鍵角色 [19]。

  最後懸而未決的就是:O2濃度如何調控VHL和HIF-1α間的反應?西元2001年,Kaelin和Ratcliffe同時發表了這個問題的解答:在正常氧氣濃度下,HIF-1α會在酵素作用下被加上兩個羥基,使VHL能夠辨認並和HIF-1α結合,進而被降解 [20,21]。後續研究更找出負責這個過程的酵素種類 [22,23],並證實HIF-1α的基因啟動功能也受到羥基化調控,且此羥基化機制亦和氧氣有關 [24,25,26]。至此,三位諾貝爾獎得主終於讓氧氣偵測機制真相大白。

  讀到這裡是不是不禁發現——不愧是諾貝爾獎,居然經歷這麼曲曲折折的過程!現在就教你一個小秘訣,配合下圖,讓你在三分鐘內弄清楚整個作用過程!

  如果說O2是細胞的錢錢,HIF-1α就像是老婆。當你有足夠的錢(O2),能分給老婆一些帶在身上(HIF-1α羥基化),她就能去買名牌包(VHL)。你也知道的,名牌包會讓老婆心情大好,嘮嘮叨叨的脾氣於是成功「降解」,便不會來管你怎麼花錢了。反之,如果你口袋空空(缺氧),老婆拿不到錢,當然也買不到名牌包,怒氣逐漸累積,就會結合宿怨(ARNT)發動強化子(HRE),一起強化「勤儉持家基因」(缺氧適應相關基因)……嘿嘿,這下子你的日子可就不好過了喔!