石人症：由罕病瞭解骨骼發育

文/洪晨瑋 圖/胡睿珊

你可曾看過漫畫裡的角色能夠自由自在的操縱骨骼的生長，讓骨骼包覆全身，在近身格鬥中無往不利？放在漫畫的世界中，骨骼任意生長是一項天賦，但在現實生活中，這種現象就是一種有可能致命的疾患。曾經有一名美國俄亥俄州的婦女身上的骨骼就異常的生長，造成頸、肩、胸等處的關節僵化、甚至是呼吸困難。因為患者會逐漸失去行動能力，所以又被稱為「石化人」。這種非常罕見的進行性肌肉骨化症（Fibrodysplasia ossificans progressiva，縮寫FOP）的成因究竟為何？和運動傷害又有什麼關聯？本期文章將會帶大家一窺石人症的真相。

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硬骨的生長、發育

人類的骨骼發育從約6週的胎兒時期就開始，約在20歲時幾乎發育完全。胚胎內骨骼形成的方式大致有兩種，分別是膜內成骨（Intramembrane ossification）和軟骨內成骨（Endochondral ossification）。和FOP比較有關的是軟骨內成骨。這個現象大致可被分為四個步驟：首先，間葉幹細胞（Mesenchymal stem cell）會分化為軟骨細胞（Chondrocytes），並分泌膠原蛋白、醣蛋白等組成軟骨的物質。這些物質會以特定形狀堆積，形成軟骨雛形（Cartilage model）。接著，周遭尚未分化的間葉幹細胞會聚集在軟骨雛形兩側並分化，此步驟最後會產生一層緻密的骨領（Bone collar）。骨領形成後，軟骨雛形外的骨母細胞（Osteoblast）、微血管和蝕骨細胞（Osteoclasts）會透過骨領進入軟骨雛形內。最後，蝕骨細胞會分泌酵素將膠原蛋白等物質清除，與此同時眾多軟骨細胞會受骨形成蛋白（Bone morphogenic protein，縮寫BMP）指揮，開始分泌新一類的纖維蛋白到自身周圍，並促使一些含鈣晶體堆積。最後，新進入骨領的骨母細胞會以這些含鈣晶體為鷹架分泌硬骨質。被硬骨質包圍的骨母細胞最終會成為骨細胞（Osteocyte），在整個骨骼生長完成之後擔任局部修復和調節的工作。

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骨骼異常生長的成因？

硬骨質堆積的位置需要非常精確的調控，不能出任何一點差錯，否則就會造成異位性骨化症（Heterotopic ossification），也就是「骨母細胞在不對的位置活化，使硬骨質堆積」。造成異位性骨化症的原因很多種，有可能是先天性，如引言中提到的進行性肌肉骨化症；也有可能是後天脊椎損傷後出現，而這兩類病症的成因略有差異。進行性肌肉骨化症患者體內的蛋白受體ACVR1蛋白結構異常。正常人的ACVR1會在結合骨形成蛋白之後才活化，但異常的ACVR1會在還沒接上BMP時就自行活化，導致太多不該分化的間葉幹細胞分化，在韌帶或肌肉中進行類似軟骨內成骨的取代作用 [2]。至於後天性的異位性骨化症的成因則較不明朗。臨床上發生異位性骨化症的病患可能有脊椎損傷等病史，所以有文獻據此推測損傷組織附近的某些發炎介質會誘發間葉幹細胞分化為骨母細胞的傾向並抑制蝕骨細胞分解硬骨質[3]，造成結締組織修補過程中的錯誤。

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現有治療方法與研究願景

雖然已經大概對骨化症的成因有所了解，但現在對於所有的骨化症都沒有任何根本性的治療方法；異位性骨化症發生的早期可以給予病人雙磷酸鹽藥物（Bisphosphonate），阻止磷酸鈣的沉積過程繼續進行[4]，另外也有臨床證據顯示放射性治療能阻止骨細胞的分化以及生長，經過醫師評估後也有可能以手術方式切除已經異常生長完成的骨骼。不過對於FOP病患來說，骨化部位任何肌肉損傷都有可能讓成骨作用繼續發生，所以臨床上非常不建議對這類病患進行手術[5]。相對的，和這個病症造成的ACVR1突變相關的阻斷藥物或是基因療法是科學家正在努力研究的目標，期望能早日開發藥物進入臨床應用幫助病患恢復健康。

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讀完本篇文章，你應該要知道：

1. 兩種成骨方式之一：軟骨內骨化的四大步驟

2. 造成異位性骨化症的先天原因與後天原因

3. 骨化症的治療方法與禁忌事項

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參考資料

[1]Mackie, E., Ahmed, Y. A., Tatarczuch, L., Chen, K. S., & Mirams, M. (2008). Endochondral ossification: how cartilage is converted into bone in the developing skeleton. The international journal of biochemistry & cell biology, 40(1), 46-62.

[2]Miao, J., Zhang, C., Wu, S., Peng, Z., & Tania, M. (2012). Genetic abnormalities in fibrodysplasia ossificans progressiva. Genes & genetic systems, 87(4), 213-219.

[3]McCarthy, E. F., & Sundaram, M. (2005). Heterotopic ossification: a review. Skeletal radiology, 34(10), 609-619.

[4]葉天忻、王薏茜(2012) 異位性骨化。 台北市醫師公會會刊，56(2)，頁24-29

[5] John E Tis, MD. Fibrodysplasia ossificans progressive UpToDate. Waltham, MA:

UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/fibrodysplasia-ossificans-progressiva?search=fop&source=search_result&selectedTitle=1~6&usage_type=default&display_rank=1 (Accessed on February 26, 2020)