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文/洪晨瑋
圖/胡睿珊
藥物的開發往往是歷經數十年，經歷一次又一次的失敗或撤回的艱困任務。對病患來說，等待藥物開發的過程也是一種痛苦。近年來除了癌症治療蓬勃發展以外，另一個被世人所關注的就是阿茲海默症的相關藥物開發。面對這種疾病進程慢、嚴重程度不易量化，卻又劇烈影響病患生活的疾病，阿茲海默症的藥物開發確實在過程中比其他藥物遇到更多的瓶頸和質疑。本篇懶人包將帶著大家回顧阿茲海默症藥物的發展以及了解最新研究，讓大家一窺箇中辛酸。
致病機制回顧
「知己知彼，百戰不殆」，在說明藥物如何作用前，讓我們先簡單的回顧阿茲海默症的成因。目前科學家雖然尚未對這個疾病提出很全面、確切的機制理論，但學界普遍認為有兩個蛋白質和阿茲海默症有關：乙型類澱粉肽鏈（β-amyloid peptide）和Tau蛋白，涵蓋這兩個蛋白相關機制的理論現在被學界普遍稱為「類澱粉肽鏈沉積假說」。當類澱粉前驅蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）被酵素切割、活化形成乙型類澱粉肽鏈後會進一步會形成斑塊狀的聚合體（Amyloid plaque），引發大腦中的發炎反應、神經傳遞物麩胺酸的釋放失衡、以及Tau蛋白被過度磷酸化。而過度磷酸化的Tau蛋白會堆積在大腦皮質的神經元中，使得神經元失去運輸功能並死亡。令病情雪上加霜的是，過度磷酸化的Tau 蛋白會像傳染病一樣在神經元之間擴散（機制尚不確定）[1]。而神經元大量死亡時，病患就會出現人格改變、失去語言能力、日常生活起居無法自己執行等臨床症狀[2]。
藥物開發
在1999年異常蛋白沉積現象尚未被重視以前，阿茲海默症的藥物主要目標是維持神經傳導的正常功能，這類藥物包含乙醯膽鹼酶抑制劑，如愛憶欣（Aricept，學名Donepezil）或是維持麩胺酸正常釋放的美金剛胺（Memantine）。而自從類澱粉肽鏈沉積假說被重視和研究以來，新的製藥策略就轉為以抑制乙型類澱粉肽鏈的形成和堆積為主。因為這類胜肽是由前驅蛋白被β-分泌酶及γ-分泌酶切割之後才形成，所以科學家開發了這些酵素的抑制劑，透過抑制這些酵素來抑制類澱粉肽鏈的形成。至2018年為止有5種抑制藥物正在進行第三期試驗[4]。上述藥物抑制的酵素其實在正常神經生理中也扮演著關鍵的角色，所以服藥會造成患者劇烈的副作用，而且這些藥物通常只能減緩晚期患者的神經症狀，對早期患者的認知功能並沒有顯著的助益。
為了解決此一困難，學者將目光轉移到被動免疫療法，也就是抗乙型類澱粉肽鏈的抗體。抗體相較於小分子藥物具有更專一，較少副作用的優點。
2019年製藥界重大的新聞之一就是在3月結束了兩項共計3,285名病患參與的臨床測試，被認為不具療效的Aducanumab在同年10月重新「復活」的消息。Aducanumab是由健康的年長捐贈者體內取出、篩選的單株IgG1抗體，能夠針對類澱粉肽鏈進行結合。這種藥物也因為開發的方法獨樹一格而原先被大部分學者樂觀以待。然而，3月第一次公布實驗結果時顯示兩項試驗計畫投藥後，病患認知功能改善結果兩極，因此Aducanumab被初步認定為無效。但最新報導指出前兩項測試的結果分歧可以用患者給藥劑量差異以及服藥時長解釋，美國食品藥品監督管理局也因此認可重新進行測試。這是第一個重複第三期測試的抗阿茲海默症抗體藥物，距離商品化僅差臨門一腳，學界以及病患也對它重新進行測試抱有期待。
運輸瓶頸與解方
前面提了不少藥物和他們的作用機制，但現實中，並不是病患口服或注射這些藥物就能達到療效。除了我們對阿茲海默症的成因還沒有全盤認識，以至於藥物作用可能受到更多未知機制影響以外，更大的阻礙是大腦的天然護城河—血腦屏障（Blood Brain Barrier，縮寫BBB）。BBB阻擋了大部分的大分子，讓他們無法進入大腦微血管中。這個機制本來是為了阻擋病原體進入大腦，卻也造成藥物要抵達病灶較為困難。科學家針對這個問題提出了不少解方，例如利用奈米粒子引發內皮細胞的內吞作用以繞過血腦障壁[5]，或是以物理方式刺激內皮細胞之間的間隙暫時變寬。隨著運輸技術越來越成熟以及藥物測試的進展，未來也許我們就能真正的治療阿茲海默症，為患者找回健康。
讀完本篇懶人包，你應該要知道：
阿茲海默症成因現有假說與其中的兩個重要蛋白質
阿茲海默症的臨床症狀
抗阿茲海默症藥物的發展簡史與新進展
血腦障壁如何對藥物造成阻礙與可能的解方
參考資料
[1] C. Dirk Keene, MD, PhD, Thomas J Montine, MD, PhD, Lewis H Kuller, MD, DrPH. Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease?search=alzheimer%20dementia&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2 (Accessed on March 26, 2020)
[2] David A Wolk, MD, Bradford C Dickerson, MD. Clinical features and diagnosis of Alzheimer disease. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease?search=alzheimer%20dementia&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 (Accessed on March 26, 2020)
[3] Lao, K., Ji, N., Zhang, X., Qiao, W., Tang, Z., & Gou, X. (2019). Drug development for Alzheimer’s disease. Journal of drug targeting, 27(2), 164-173.
[4] Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., & Zhong, K. (2018). Alzheimer's disease drug development pipeline: 2018. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 4, 195-214.
[5] Saraiva, C., Praça, C., Ferreira, R., Santos, T., Ferreira, L., & Bernardino, L. (2016). Nanoparticle-mediated brain drug delivery: overcoming blood–brain barrier to treat neurodegenerative diseases. Journal of Controlled Release, 235, 34-47.
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