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不物理的肺泡—— 拉普拉斯定律與肺表面張力素的對弈

更新日期:2月 11

責任編輯/陳思竹

核稿編輯/王子維

(圖一)左邊為小泡泡,裡面的空氣流向右邊的大泡泡。最後小泡泡會逐漸萎縮消失,只留下右邊的大泡泡。

  如果手邊有塊肥皂,不妨試著觀察看看:搓出許多泡泡後將它們聚集在一起,接著會出現很神奇的現象——裡面最大的泡泡彷彿黑洞一般,把所有其他小泡泡全吸了過去,最後集成一個超大泡泡!為什麼會這樣呢?這就要提到拉普拉斯定律(Law of Laplace):

P=2T/r

  P代表壓力,T為表面張力,r為半徑。每個泡泡的表面張力相同,因此半徑小的泡泡壓力大,半徑大的泡泡壓力小,因此小泡泡裡的空氣自然會流向大泡泡,最後集合成一個超大泡泡(如圖一)。

  將這條公式應用到人體,可以解釋為什麼心室擴大時,心臟要耗費更多能量才能擠出正常的血液量。然而,延伸想到肺臟,卻會發現大小不一的肺泡竟能夠共存!究竟是什麼神秘的力量,讓小肺泡們得以克服拉普拉斯定律,不會萎縮聚集成一顆大泡泡?這道物理與醫學之爭,其實在研究史上留下不少精彩故事。

故事緣起

  每個人也許都有過這種經驗:解數學習題時,好不容易千辛萬苦算到最後一步,但一對答案卻發現竟然不對!看了許久才發現原來一開始沒看清楚題目,因此假設錯誤。不知道瑞士的徳裔生理學家Kurt von Neergaard是否也曾因此扼腕,但他聰明地從前提條件檢視這個問題:肺泡的表面張力都是一樣的嗎?於是他開始進行實驗,把空氣從隔離的豬肺中抽出,並用等滲透壓的溶液填充,以這些步驟來消除組織與空氣介面的表面張力。Von Neergaard隨後在肺內空氣和液體擴張期間繪製肺部壓力-體積曲線[1]。透過這些實驗,他歸納出三個結論:

  1. 相較於組織彈性,表面張力是造成肺總收縮力的主要原因。

  2. 稍許表面張力有助於呼吸機制,因為如果沒有它,肺部收縮可能會大到無法正常擴張。

  3. 表面張力作為抵抗新生兒第一次呼吸的力量值得進一步研究。

  Von Neergaard被視為肺泡研究的先驅。大約十八年後,紐約的病理學家Peter Gruenwald用夭折嬰兒的肺來重複這個實驗,他得出了結論:「表面張力抵消了空氣的進入形成通氣阻力」,並且表示肺泡表面張力素能夠降低肺部氣體交換所需的壓力。到了1950年,物理學家Richard Pattle在英國進行神經毒氣研究時,意外發現當神經毒氣使兔子肺水腫且充滿泡沫時,這些氣泡竟能保持穩定數小時,而且加入一般的消泡劑竟一點用都沒有。於是Pattle推測,這些氣泡必定是被肺泡內層的某種特殊物質覆蓋,才使它們變得如此穩定。他甚至預測:沒有這種襯裡物質很有可能是早產兒必須面對的難題之一。於1957年發表一篇關於大鼠、貓和狗肺部薄膜表面張力文章的生理學家John Clement,以及1954年加拿大化學戰實驗室的病理學家Chris Macklin,也在數月之內各自研究得到和Pattle相同的結論。顯然,解答已經不遠了![1]

肺表面張力素 (pulmonary surfactant,PS)

(圖二)肺泡細胞。藍色的薄層為表面張力素。圖片來源:[3]

  在下一段故事開始前,先來認識一下科學家們跨越時空合作,好不容易才找到的「肺表面張力素 (pulmonary surfactant,PS)」。肺表面張力素由二型肺泡上皮細胞(AT II)以胞吐作用(exocytosis)分泌(如圖二),這是一種複雜的脂蛋白混合物,包含90%的脂質與10%的蛋白質。構成肺表面張力素的蛋白質有四種,分別是疏水性的SP-B和SP-C,以及親水性的SP-A和SP-D。[2]

  而肺表面張力素最主要的成分——脂質,和其他膜系統的脂類成分非常不同。在所有哺乳動物的表面張力素中,都含有高達八成的磷脂醯膽鹼(PC),但其中去棕櫚酸脂化作用註1後的二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)所佔比例則眾說紛紜。其他脂質則包括占約10%的磷脂醯甘油(PG)、少量(溶血)磷脂酸(PA)、磷脂醯基醇(PI)和磷脂醯乙醇胺(PE)。此外,膽固醇是肺泡表面張力素裡最豐富的中性脂質。目前推論膽固醇具有維持流動性的作用,其他微量脂質則可以減少結構彎曲。目前還未有定論的是佔比不小的磷脂醯甘油是否能被其他酸性脂類取代?科學家在不同動物身上實驗得到相異的結果,將會是個值得未來探討的有趣題目。[2]

註1:棕櫚酸脂化作用是指蛋白質轉譯後,蛋白質上的半胱胺酸(cysteine)與棕櫚酸(palmitic acid) 間形成硫酯鍵(thioester bond)。這種蛋白質修飾作用存於許多參與訊息傳遞的蛋白質上,會潛在影響蛋白質的結構及功能。[4]


  至於主角DPPC則擁有將表面張力降低至趨近於零的神奇功能。DPPC的兩個飽和的醯基鏈使得脂質能夠形成緊密堆積的單層,因此可以產生低表面張力值而不會崩潰(如圖三)。DPPC吸附至界面調節表面張力,對於呼吸循環得以順利進行扮演不可或缺的角色。

  簡單而言,肺表面張力素可以降低肺泡的表面張力。回想一下拉普拉斯定律,當T變小,P也會變小,因此可以達到避免細胞萎縮的目的。這也就是肺泡得以克服物理定律的奧祕之處!

新生兒肺透明膜病(hyaline membrane disease,HMD)

  回到故事,一位新生兒躺在病床上急促地呼吸,頻率高達每分鐘60到80次註2。嬰兒的口周、四肢、甚至全身布滿青紫,掀開衣物會發現他的肋骨之間、鎖骨和胸骨上部深深地凹陷進本應圓潤的胸膛。看著嬰兒痛苦的呻吟,醫生們卻束手無策。直到1950年肺表面張力素被發現後,科學家們陸續進行了許多研究,終於發現這位不幸的嬰兒罹患了「新生兒肺透明膜病」,而病因正是因為缺乏肺表面張力素!

  「新生兒肺透明膜病」有個較好理解的別稱「新生兒呼吸窘迫綜合症」。胎兒在胎齡24到25週時,前面提到過的二型肺泡上皮細胞會開始合成並分泌肺表面張力素,然而在35週之後,肺表面張力素才有足夠的產量。也就是說,在胎齡35週前出生的早產兒極有可能缺乏這種物質,因此表面張力大的小肺泡就會像文章開頭的小泡泡一樣逐漸萎縮,使嬰兒缺氧無法呼吸。

  在一步步深入了解肺表面張力素的成分與結構後,科學家們發展出了能夠治癒新生兒肺透明膜病的方法。目前可行的治療方式為幫患者清理呼吸道後,插管注入肺表面張力素。而肺表面張力素分為以下四個來源:(1)動物肺組織的天然PS(2)用有機溶液萃取過的改良PS(3)用磷脂酰膽鹼、磷脂酰甘油等物質配置的人工合成PS(4)用基因工程技術合成的重組PS。這些肺表面張力素和人體天然的成分幾乎相同,所以副作用小,能成功治癒病患。

註2:正常胎兒的呼吸頻率為每分鐘40到45次。

(數據來源:https://www.jiankanghou.com/jibing/33350.html

結語

  一道看似單純的物理問題,卻在科學家們鍥而不捨的研究下譜寫出一段段扣人心弦的故事,甚至最後得以拯救無數人命。同為文學家與科學家的陳之藩先生曾在英國,看著一群為興趣而孜孜不輟做研究的劍橋學生有感而發:「崢嶸的樓頂,我們可以建;如茵的草地,我們可以鋪。我們同樣有不朽的藍天,同樣有瞬逝的雲朵。但培養這麽多人在這裏作好奇的夢,卻不是一蹴可幾的。」這則關於肺泡的故事,或許能為研究總是注重應用的華人社會,帶來些許思考。

看完這篇文章後,你應該會知道:

  1. 肺表面張力素的發現歷史與化學成分。

  2. 肺表面張力素不符合拉普拉斯定律的原理。

  3. 新生兒肺透明膜病的發病原因和治療方式。


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參考資料:

[1] Halliday, H. L. (2008). Surfactants: past, present and future. Journal of Perinatology, 28 (S1), S47.

[2] Veldhuizen, E. J., & Haagsman, H. P. (2000). Role of pulmonary surfactant components in surface film formation and dynamics. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes, 1467(2), 255-270.

[3] 呼吸系統

http://formosadent.blogspot.com/2012/11/blog-post.html

https://scitechvista.nat.gov.tw/c/sZlm.htm

[4] 棕櫚酸脂化作用

中央研究院電子週報第270期

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