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責任編輯/何亨晨
核稿編輯/林翊庭
圖說美編/柯岱君
難度：✭✭✩✩✩
先備知識：內皮細胞、中樞神經系統
連結大學：組織學、分子生物學
長城自春秋戰國時期開始興建，秦始皇時開始出現「萬里長城」的稱呼，最後在明朝時，經過多次的興建，成為今天看到的萬里長城。對於中原的民族來說，這座長城不單單是國家力量的象徵，也是抵禦外侮的重要防線。而在我們的腦袋裡，也有足以跟萬里長城匹敵的重裝防線，那就是血腦障壁。
腦中的長城——血腦障壁
血腦障壁（Blood Brain Barrier），以下簡稱BBB，是在中樞神經系統中非常重要的保衛構造，它就像萬里長城一樣在腦部微血管和腦脊髓液之間建造出一層圍牆，管理所有要進出中樞神經系統的物質。大部分的藥物、蛋白質、病原體都沒有辦法任意通過這座城牆，只有像二氧化碳、氧氣這種小分子才可以通過。而這樣只有特定分子能夠通過的性質，我們稱為選擇性。
為甚麼我們的腦需要血腦障壁這座城牆所建立的選擇性呢？這是因為腦是非常脆弱的器官，BBB為了保護腦正常工作，需要更加嚴格的維持腦內離子的平衡，同時也要避免微生物或細菌等外來物質透過血液循環系統攻擊中樞神經。除此之外，BBB還有一個很重要的功能，就是管控腦受到其他部位發出的賀爾蒙或神經傳導物質的影響，如果讓這些化學物質自由穿梭在腦中的話，可能會引發一連串複雜的生化反應。
實際上，血腦障壁是由四種細胞合作以達到其極高的選擇性。第一種是微血管的內皮細胞（Endothelial Cells）。一般來說，身體中大部分的微血管都有一層內皮細胞，透過間隙連接（Gap Junction）連接彼此，而血漿可以從縫隙中滲出成為組織液；但腦微血管的內皮細胞之間是緊密連接（Tight Junction）。血腦障壁的內皮細胞表面存在很多穿膜蛋白（Transmembrane Protein）可以把細胞跟細胞緊緊拉在一起，沒有了間隙，能通過這層細胞的物質就會減少很多。第二種是周細胞（Pericytes），它在內皮細胞的外層，覆蓋著內皮細胞。這群周細胞對於初期BBB的發育以及維持其功能都扮演著相當重要的角色。第三種是包裹在內皮細胞和周細胞外側的基底膜（Basement Membrane），它是由內皮細胞和周細胞分泌出來的胞外基質所組成，可以固定內皮細胞的位置，也就是抓住內皮細胞，不會讓他們亂跑。另外，基底膜也是一種機械性屏障，它完整把微血管外側包覆起來，使得微血管的通透性更小。第四種是星狀細胞（Astrocytes）的終足（Endfeet），星狀細胞是一種中樞神經系統中的神經膠細胞（想對神經膠細胞有更多的了解，可以看看（Silent Thief of Sight 青光眼導論（上））。在基底膜的外圍，大約有85%的面積會被星狀細胞的終足覆蓋，它可以幫忙調節腦內離子濃度的平衡。另外，星狀細胞是中樞神經系統和血管之間的橋樑，可以收縮或擴張血管以因應神經網絡的需求。
長城的蠹蟲——ApoE4
BBB的防禦雖然嚴密，卻仍有可能在蠹蟲的侵蝕下失去其功能。今天就來介紹其中最有名的蠹蟲——ApoE4。ApoE是Apolipoprotein E的簡稱，其基因APOE位於人類第19條染色體上[註一]。他是一系列的脂蛋白元，會跟肝細胞上面的低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）的受體結合，讓肝細胞吞噬脂蛋白，以調節血液中的脂質含量。在中樞神經系統中，ApoE主要是由星狀細胞製造，除了調節脂質含量，ApoE也可以跟膽固醇結合，並運送膽固醇給特定的神經細胞。
然而並不是所有的ApoE都有一樣的功能。ApoE有三種等位基因，分別是APOE2、APOE3、APOE4，其中APOE3在白人中的基因頻率是77.9%[1]，被認為是中性的基因，不會引發特殊疾病，但APOE4就不是這麼友善了。攜有APOE4這個等位基因的人排除血液中LDL的能力會很差，是心血管疾病的高風險群。另外有研究指出，攜帶APOE4基因型的人有較高的機率罹患阿茲海默症[2]，也有研究發現一半以上的阿茲海默症患者都帶有APOE4基因，那究竟ApoE4在我們的腦裡會有甚麼樣的影響呢？讓我們繼續往下看！
蠹蟲吃長城——CypA-NF-κB-MMP9 pathway
前面提到了，在中樞神經系統中，星狀細胞會製造出ApoE。科學家發現在老鼠身上，如果製造出的蛋白質是ApoE3，它會與周細胞膜上的一個特殊LDL受體——LRP1結合，並抑制周細胞內部的一連串反應機構，維持血腦障壁的穩定；然而，如果製造出來的蛋白質是ApoE4，它便沒辦法跟周細胞膜上的LRP1結合，造成周細胞中的一種蛋白質CypA被活化，CypA接著去活化NF-κB，NF-κB是一種轉錄因子，可以控制MMP9的轉錄作用，造成MMP9大量表現。MMP9是一種細胞外基質的降解酶，會破壞內皮細胞之間的緊密連接，也會破壞基底膜，使基底膜分解，最後BBB這個長城就被鑽出一個洞，這也意謂著BBB的防禦能力會下降 [3]。
長城的修補工程——PDGFRβ
雖然長城一天天的磨損，但我們也有加固城牆、增強防禦力的方法。剛剛提到的周細胞和內皮細胞就在維持BBB的功能中扮演非常重要的角色。當BBB的結構有些受損時，內皮細胞會釋放出PDGF（Platelet derived growth factor），請求工匠支援，這時會招募到一群表面有PDGF受體（PDGFRβ）的周細胞，他們的工作就是補強萬里長城，讓城牆可以繼續發揮功能。也因為這樣，PDGFRβ是一種BBB防禦能力的指標物質，如果在腦脊髓液中偵測到高濃度的PDGFRβ，很有可能是周細胞受到了損傷，也就等於BBB的防禦能力減弱了[4]。
破洞的長城
不少研究顯示，BBB的防禦能力下降——也就是腦部血管的通透性上升，是包括阿茲海默症和其他腦神經病變的疾病中認知功能失常的指標[5,6]。而在今年4月，Nature上發表了一個研究成果，提出了ApoE4如何影響阿茲海默症發生機率的新看法。他們把攜有APOE4的人和APOE3同型合子的人相比對時，發現APOE4攜帶者的BBB通透性較高、CypA和MMP9也都有較高的表現量（與老鼠的實驗結果一致），這些指標都暗示著BBB功能的下降。另外，他們在3到4年之間，測量了研究對象的腦脊髓液中PDGFRβ的濃度和認知能力，發現APOE4攜帶者中，PDGFRβ濃度較高的人會有認知能力下降的趨勢[7]，而APOE3攜帶者中則沒有出現這樣的現象，這個實驗再次驗證了APOE4對於BBB的負面影響。
ApoE4的攻城省思
若星狀細胞製造出ApoE4，則沒有辦法與周細胞的LRP1結合，造成CypA-NF-κB-MMP9大量表現，進而導致內皮細胞間和基底膜出現縫隙，增加BBB的通透性。而BBB的通透性較高不但暗示著認知功能失常，也暗示未來認知功能會持續惡化。看到這裡，你可能會認為在這場攻城大戰中，BBB似乎沒有甚麼還手的力量，但正因為我們看清楚ApoE4的攻城戰法，可以見招拆招，在每個環節背後說不定都有一種全新的療法可以裝備在我們身上，而這些新裝備就可以幫助我們捍衛腦袋裡這座珍貴的萬里長城。
讀完文章，你應該要知道：
血管障壁有四層，分別是內皮細胞、周細胞、基底膜和星狀細胞。
表現PDGFRβ的周細胞是修補BBB的重要成員，若在腦脊髓液中測到高濃度的PDGFRβ，代表有認知功能失常，或是有認知能力惡化的可能。
星狀細胞會製造ApoE，若是製造出ApoE4則無法抑制CypA-NF-κB-MMP9途徑，導致BBB的防禦崩解。
綜合2跟3，我們可以利用腦脊髓液中的PDGFRβ來預測APOE4攜帶者的認知功能惡化的情形，若PDGFRβ的濃度偏高，則有可能會發生認知功能退化。
[註一] ApoE（縮寫）是表示蛋白質，APOE（全大寫）則是表示其基因。
參考資料：
[1]. Farrer, L. A., Cupples, L. A., Haines, J. L., Hyman, B., Kukull, W. A., Mayeux, R., Myers, R. H., Pericak-Vance, M. A., Risch, N., & van Duijn, C. M. (1997). Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA, 278(16), 1349–1356.
[2]. Strittmatter, W. J., Saunders, A. M., Schmechel, D., Pericak-Vance, M., Enghild, J., Salvesen, G. S., & Roses, A. D. (1993). Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 90(5), 1977–1981.
[3]. Bell, R. D., Winkler, E. A., Singh, I., Sagare, A. P., Deane, R., Wu, Z., Holtzman, D. M., Betsholtz, C., Armulik, A., Sallstrom, J., Berk, B. C., & Zlokovic, B. V. (2012). Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A. Nature, 485(7399), 512–516.
[4]. Nation, D. A., Sweeney, M. D., Montagne, A., Sagare, A. P., D'Orazio, L. M., Pachicano, M., Sepehrband, F., Nelson, A. R., Buennagel, D. P., Harrington, M. G., Benzinger, T., Fagan, A. M., Ringman, J. M., Schneider, L. S., Morris, J. C., Chui, H. C., Law, M., Toga, A. W., & Zlokovic, B. V. (2019). Blood-brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction. Nature medicine, 25(2), 270–276.
[5]. Sweeney, M. D., Sagare, A. P., & Zlokovic, B. V. (2018). Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nature reviews. Neurology, 14(3), 133–150.
[6]. Montagne, A., Barnes, S. R., Sweeney, M. D., Halliday, M. R., Sagare, A. P., Zhao, Z., Toga, A. W., Jacobs, R. E., Liu, C. Y., Amezcua, L., Harrington, M. G., Chui, H. C., Law, M., & Zlokovic, B. V. (2015). Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron, 85(2), 296–302.
[7]. Montagne, A., Nation, D. A., Sagare, A. P., Barisano, G., Sweeney, M. D., Chakhoyan, A., Pachicano, M., Joe, E., Nelson, A. R., D'Orazio, L. M., Buennagel, D. P., Harrington, M. G., Benzinger, T., Fagan, A. M., Ringman, J. M., Schneider, L. S., Morris, J. C., Reiman, E. M., Caselli, R. J., Chui, H. C., … Zlokovic, B. V. (2020). APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature, 581(7806), 71–76.