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大腦的幕後黑手—— 腸道菌叢與帕金森氏症的關係

更新日期:2月 11


責任編輯/林翊庭

核稿編輯/王子維


  「啪!」的一聲,中秋節剛烤好的肉片就這樣掉到地上。你用迅雷不及掩耳的速度在三秒內夾起肉片,吹了幾下,心中默默祈禱不要吃進太多細菌。但很遺憾地,我必須說,其實你的身體各處,包括口腔、腸道和各處的粘膜,從出生時就已經發展成了微生物叢(Microbiota),現在成了各式各樣細菌舒適溫暖的家。甚至在最近的研究中發現,你的腸道菌叢(Enteric Microflora)還和帕金森氏症(Parkinson’s Disease)有些關聯[1]。但先別急著去找醫生拿抗生素,想想看,這些細菌能在強大的免疫系統環伺下存活這麼久,肯定有些原因。這次我們聚焦在腸道的菌叢,聊聊他們與你的身體如何互動,還有遠在天邊的大腦退化性疾病怎麼和他們扯上關係。

我們其實是個細菌的博物館?

  要解釋微生物叢的概念,就要從生態系開始講起。我們都知道生態系是由生物和環境所組成,在這裡的生物就是指微生物叢,也就是生活在你身體各處微生物的總稱,而環境就是指你的身體。由於身體的各個部位都是不同的環境,有不同的酸鹼度和機制,就像是不同的生態系,造就身體的各處出現不同的菌相。我們說的很多細菌,到底是多少呢?在人類微生物計畫(Human Microbiome Project)中,計算出來的微生物細胞數量大約是100兆個,是人類全身細胞數量的10倍之多[2]!其實每個人體內都有個小宇宙呢。也許你會好奇,難道我們一出生體內就充滿了微生物嗎?以腸道來說,嬰兒在經過產道之後,腸道內就含有母親體內的細菌。值得一提的是,每個人的腸道菌相都不同,而一個人隨著年紀、生活習慣、生活環境的變化也會改變腸道菌的種類和數量。有趣的是,這是一個雙向的影響。腸道菌叢的變化(Dysbiosis)也會影響到身體的各項機能[3]。

腸道菌叢與人體

  研究生態系時,最需要注意的就是生物與環境的互動,也就是微生物與身體各處細胞的互動。舉凡我們學過的體內血糖的控制、二氧化碳的濃度,都不難聯想到「恆定(Homeostasis)」的概念。同樣地,腸道內各種細菌的數量也需要維持在一定量,才不會造成危害。為了分隔菌叢和健康的人體組織,我們的緊密排列的上皮細胞(Epithelial Cells)有助於避免細菌的侵犯,而杯狀細胞(Goblet Cells)會分泌黏液來分隔腸道的菌叢和人體組織[4]。當然,防護的機制一定少不了提到免疫系統。其實,我們的迴腸附近有一個強大的免疫組織,稱為培氏斑塊(Peyer’s Patch),裡頭就有許多免疫細胞,如T細胞、B細胞以及樹突細胞(Dendritic Cells)。他們會在吞噬這些在上皮細胞附近的菌叢後,產生專門對抗腸道菌叢的IgA抗體,以控制腸道菌叢的數量。如果上皮細胞不幸被破壞,就可能會造成發炎(Inflammation),在附近的巨噬細胞就會出動吞噬這些細菌[4]。


  相剋不是腸道菌叢與免疫系統的唯一關係。我們都學過,生物之間的共生有許多種形式:互利共生、片利共生和寄生。腸道菌叢的種類之多,而每一種共生的形式都在我們體內進行著。更有趣的是,同一種生物對人體造成的正面和負面影響也不唯一。舉例來說:幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori),我們都很熟悉它是造成胃炎和消化性潰瘍的主因。但也有研究發現,他們也可能有助於降低食道癌(Esophageal Cancer)、胃食道逆流(gastroesophageal reflux disease, GERD)的發生率[5]。另外,腸道菌叢也可以是免疫系統的戰友之一。高中學過的生物性防禦就是其中一種模式。在腸道的固有菌叢會和外來的感染源競爭腸道的養分,而且還會分泌抗微生物的化學物質和代謝產物,來抑制感染源的增生。甚至,這些菌叢還能促使上皮細胞之間的連結更緊密,並增強免疫細胞的能力,讓他們能更快鎖定病原體並加以清除[4]。

腸道菌叢和帕金森氏症又是怎麼扯上關係的?

  高中學過的帕金森氏症常和多巴胺的分泌有關聯。其實,帕金森氏症的成因和一個稱為α-synuclein(αSyn)的蛋白質在大腦的沈積有關[6]。這種蛋白質的沈積會形成稱為路易氏體(Lewy Body)的團塊堆積在神經細胞內,影響多巴胺受體的分泌和傳遞。發病時,患者會出現顫抖、四肢僵硬和動作遲緩等症狀。而要了解腸道和腦部之間的關係,得先從連接他們的神經系統——腦腸軸線(Gut-Brain Axis)開始說起。腦腸軸線是一套由神經系統、內分泌系統和免疫系統所組成,包括腸神經系統(Enteric Nervous System, ENS),其中透過迷走神經(Vagus Nerve)來溝通腸道和大腦。研究發現,腸胃和腦部是會互相影響的,這也許能解釋你在緊張或憂鬱時,容易腹瀉和肚子痛的原因。


  那麼,腸道菌叢和帕金森氏症如何連結呢?研究發現有些腸道菌會分泌激素或是神經傳導物質,如腸球菌屬(Enterococcus)會分泌血清素(Serotonin)、芽孢桿菌屬(Bacillus)會分泌多巴胺(Dopamine)等,來影響身體其他部位的生理狀況。而且腸道中發現,有一種細菌所分泌的短鏈脂肪酸(Short Chain Fatty Acids, SCFA)和微膠細胞(Microglia)的免疫反應有關[6]。更令人驚奇的是,研究發現患有帕金森氏症的患者,在出現肢體障礙的若干年前,都有過腸胃的發炎和腸阻塞的問題。在測量過帕金森氏症患者與正常人的腸道菌叢後,發現兩者腸道中的菌相差別很大。這幾項發現引起了科學家們的興趣。


  在近期的實驗中,科學家將實驗鼠設計成有過量αSyn表現和健康的兩組,並在兩組之下又各分成腸道中有菌叢和腸道中無菌的兩小組,測量牠們的肢體協調性。實驗結果有趣的是,他們發現:在腦中有過量αSyn的兩組白鼠中,腸道中有菌的白鼠較無菌的白鼠肢體協調性還要差。甚至在腸道有菌的白鼠腸胃的異狀也較多。為了搜集更多數據,科學家將過量表現αSyn的兩組白鼠做比較,發現有腸道菌叢的白鼠αSyn表現量明顯比腸道無菌的白鼠多。甚至在另一項研究中,科學家將大量表現αSyn的白鼠做抗生素治療並在無菌環境下培養,白鼠的肢體障礙問題竟然能夠獲得改善!而將人類帕金森氏症患者的糞便餵給白鼠後,肢體障礙的問題又再度惡化[6]。


  由此不難發現,腸道菌叢也許是讓αSyn大量沉積的條件之一,而αSyn的沉積,就像剛剛說的,和帕金森氏症的病程密切相關。換句話說,如果能找到菌叢中那個影響αSyn表現量的菌種,也許就能夠透過研發新型的抗生素來減低帕金森氏症的發生率。甚至如果能檢測特定的菌種,也許能夠做到提早診斷和治療,對醫學也是一項進展呢!


  然而,理想很豐滿,現實卻很骨感。在剛開始介紹菌叢時,我們有提到,每一個個體的腸道菌叢都十分獨特,而且身體的免疫功能和狀態和菌叢的種類和數量會互相影響。而人類對於體內的小宇宙也尚未了解透徹。目前大約仍有40%的腸道菌叢還未被充分研究[3],而生物間的交互作用就像是一張緻密的網子,是非常難以一窺全貌的,更何況是體內各種不同的環境。回過頭來想想,你剛剛吃的肉片如果沒有讓你拉肚子,也許你也該感謝你身體裡的這些菌叢呢!

看完文章後,你應該會知道:

  1. 人體的細菌從何時出現,又有多少種類

  2. 人體的細胞如何避免被腸道菌感染以及腸道菌如何幫助我們的免疫系統

  3. 帕金森氏症的成因以及透過實驗了解腸道菌叢如何影響症狀的表現

如果有時間的話,幫我們填個問卷吧!讓我們可以越做越好!

參考資料:

[1]Scheperjans, F., Aho, V., Pereira, P. A., Koskinen, K., Paulin, L., Pekkonen, E., ... & Kinnunen, E. (2015). Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype. Movement Disorders, 30(3), 350-358.

[2]Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., ... & Mende, D. R. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. nature, 464(7285), 59.

[3]Miraglia, F., & Colla, E. (2019). Microbiome, Parkinson’s Disease and Molecular Mimicry. Cells, 8(3), 222.

[4] McGuckin, M. A., Lindén, S. K., Sutton, P., & Florin, T. H. (2011). Mucin dynamics and enteric pathogens. Nature Reviews Microbiology, 9(4), 265.

[5]Mishra, S. (2013). Is Helicobacter pylori good or bad?. European journal of clinical microbiology & infectious diseases, 32(3), 301-304.

[6]Sampson, T. R., Debelius, J. W., Thron, T., Janssen, S., Shastri, G. G., Ilhan, Z. E., ... & Chesselet, M. F. (2016). Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell, 167(6), 1469-1480.

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