激素之陰陽——雌激素與雄激素的轉換


責任編輯/何亨晨

核稿編輯/林翊庭

圖說美編/柯岱君


難度:★★☆☆☆

應備知識:太極、動情素、睪固酮

連結大學:生理學、生物化學


  太極是中國傳統文化中非常重要的概念,最早起自《周易》,太極生兩儀,兩儀生四象,四象生八卦,由此延伸出博大精深的中國占卜學、天文學和哲學,甚至對於幾千年後今日的社會也有非常重要的影響,像是中醫的人體觀也是建構在陰陽的基礎之上。在中醫的陰陽學說中,陰陽之間存在許多性質,像是交感、對立、互根、消長、轉化等,大部分都可以望文生義,像是陰陽對立是指陰與陽是相反的關係,會互相牽制約束;而陰陽消長是指陰陽之間會維持一種動態的平衡。但陰陽轉化可能就比較難理解了,它其實是在說明陰陽之間可以互相轉換,這時你一定覺得這樣很矛盾,明明陰陽就是兩種對立的屬性,怎麼可以互相轉換呢?這樣還算是對立嗎?這樣的問題或許在中國哲學中能夠給你一個完整的解答,但在某種細菌和我們身體內的激素中,也成功找到解答了!

激素之陰——雌激素

  大家第一次聽到雌激素(Estrogen),可能不大認識,但大概可以猜出它跟女性的生長發育有關,那我們幫它換個名字——動情素,是不是突然覺得它很熟悉了呢?沒錯!高中生物課本裡的生殖章節內,一定都有出現一張動情素、黃體素和月經週期的時間關係圖,雌激素就是那個動情素。

  雌激素最主要是從卵巢分泌,也有少量會從腎上腺分泌,透過血液的循環系統,雌激素被運送到全身。在女性進入青春期時,也就是第二性徵發育的時期,雌激素會升高,它掌管了乳房的發育、陰毛腋毛的生長和月經週期。當青春期結束後,雌激素在調控月經週期和孕育胎兒等方面仍繼續扮演相當重要的角色。

  但是雌激素在人體內部的影響力遠遠不止於生殖功能,就算是男性也需要較低濃度的雌激素來維持健康,它與葡萄糖、磷脂的平衡、骨頭、肌肉、皮膚、大腦功能等都相關[1,2]。

激素之陽——雄激素

  站在雌激素對立面的激素是雄激素(Androgen),或許聽起來有點陌生,但你一定有聽過睪固酮(Testosterone),它也同樣地出現在生物課本上,而睪固酮就是一種雄激素。雄激素主要是從睪丸分泌,再由血液循環系統運送到全身。在男性進入青春期時,雄激素可以幫助生殖系統的成熟,另外也會讓聲帶變粗變長、促進骨頭的生長和肌肉纖維的增厚。除了這些跟第二性徵的表現相關的功能之外,雄激素跟雌激素一樣,在人體內還扮演很多重要的角色,像是腎臟的生長、紅血球的再生、膚色汗液的生成等。

陰陽足以衍伸大千世界

  講到這裡,你可能會覺得有點困惑,為甚麼雌激素和雄激素可以控制這麼多功能?我自己當個學生就有點累了,它們卻可以身兼數十職?很顯然的,並不是真的每件事情都攬在它們身上,我們先從雌激素開始講起。

  當雌激素遇到目標細胞時,可以直接擴散進入細胞。這時在細胞質中會有一群特殊的蛋白質和雌激素結合,我們稱之為雌激素受體(Estrogen Receptor,簡稱ER)。在ER上,還有另外兩個相當重要的區域,一個叫做DNA Binding Domain,在這裡ER可以和DNA上的特定片段結合。另外一個區域——Amino Terminal Domain,則可以幫助ER與DNA的連結,同時影響DNA轉錄[3]。就結果而言,ER和雌激素結合後,會成為一種轉錄因子。隨著ER的不同,雌激素會衍生成不同種類的轉錄因子,這群轉錄因子會與基因上游的啟動子或是未編碼區的DNA片段結合,影響DNA轉錄,調控基因的表現[4,5]。同樣的在我們的細胞裡面,還有另一群特殊的蛋白質,稱為雄激素受體(Androgen Receptor),會跟雄激素結合,成為轉錄因子去調控基因的表現[6]。

圖一 雌激素調控DNA轉錄過程示意圖

  這就跟陰陽的概念很類似,我們可以說陰陽兩極就只是太極上的黑與白,但如果往內深究,會發現陰陽在不停的細分變化後,影響的層面變得極廣,從天上到地下都有可能被納入其範疇。

  另外陰陽還有消長的性質,雌激素和雄激素也是如此,維持兩者濃度的恆定非常重要,過多或過少都會對身體帶來非常大的影響。舉例來說,過多的雌激素可能會導致胃癌、前列腺癌、卵巢癌等,過低的濃度則有可能罹患骨質疏鬆症、阿茲海默症、帕金森氏症等[7]。

陰陽縱貫時間軸的重要性——性激素的同源性質

  接著我們把世界從人體擴大到環境,如果這兩種對人體至關重要的激素出現在人體外部,會有甚麼樣的事情發生呢?其實在環境中,雌激素和雄激素一直都存在,而且對於脊椎動物還有著非常大的影響力!

  還記得高中選修生物中的「同源構造」嗎?這是在演化的過程中,有些生物在形態上會發展出不同的差異,但其基本構造卻很相似,像是鯨的鰭和鳥的翅雖然外型不一樣,但其骨骼的組成非常相似,這就是同源構造,而性激素也是有這種同源的特性。

  在漫漫演化的過程中,性激素在生物體中的生成方式和產生作用的機制保有相當大的一致性,沒有太大的變化。當性激素進入到脊椎動物體內時,性激素受體的結構會有些微的變化,但接續產生的反應跟我們體內發生的事情非常類似,也就是說人類的性激素對於其他脊椎動物而言,也有差不多的功能,一樣會對動物的性功能和其他各方面的身體機能有很大的影響,雌激素甚至被WHO列為一級致癌物,不少研究指出長期暴露在雌激素汙染的水體會破壞動物的內分泌系統和性功能發展[8,9],因此如何保持雄雌激素的恆定不單單對於我們身體內部很重要,對於整個環境也是相當的重要。

陰陽轉化——性激素代謝和脫硝彎桿菌

  在過去對於性激素代謝的研究中,科學家發現細菌在有氧的環境下,會以不同的反應途徑將雌雄激素代謝成HIP這種物質;但在無氧的環境下,只有發現雄激素可以透過另一個途徑代謝成HIP,雌激素則沒有相關的發現。另外在生物合成雌激素時,是以雄激素為原料經過兩階段的羥基化和一種CYP19的芳香化酶催化下,製造出雌激素[10]。從上述的研究結果中,我們缺少了雌激素在無氧環境的代謝途徑,和雌激素轉化成雄激素的途徑。這兩塊缺少的地方終於在今年1月被一起找到,中研院生物多樣性研究中心和臺大漁科所在汙水處理廠中意外發現了一種細菌——脫硝彎桿菌(Denitratisoma sp. strain DHT3),研究人員發現這種菌上的一群基因emtABCD和維生素B12的交互作用似乎和無氧代謝雌激素的方式有關。

  脫硝彎桿菌利用EmtCD的催化作用,使EmtB和維生素B12成為一種甲基的載體,再經由EmtA這種甲基轉移酶(Methyltransferase)將甲基轉移到雌激素上。因為雌雄激素都是以膽固醇為原料合成出來的四環化合物,他們最大的差別就是雌激素是18個碳,而雄激素則是19個碳。因此,脫硝彎桿菌的特殊的甲基轉移系統正好將甲基轉移到正確的位置,讓雌激素轉化為雄激素。這時脫硝彎桿菌再將雄激素代謝掉,完成雌激素的代謝[11]。

圖二 雌激素與雄激素在有氧及無氧環境下的代謝途徑

  這個全新的發現不但找出雌激素在無氧環境的代謝途徑,同時也找到雌激素轉化成雄激素的的機制,如此陰陽轉化的重要之處在於經過研究團隊的基因體定序,發現甲基轉移酶最主要的基因emtA也可以在一些厭氧的微生物中發現,像是產甲烷古菌及產乙酸細菌,而這些細菌也存在於人類的腸道中,所以研究團隊推測,人體的腸道菌可能有將雄雌激素轉換的能力。這對於雄雌激素失調的病人來說,可能是一大福音,或許將來能夠利用細菌可以讓激素變性的能力,藉此改善激素陰陽失去平衡的問題。

看完這篇文章,你應該要知道:

  1. 雌激素和雄激素進入細胞後,會與不同種類的受體結合,形成轉錄因子,再進入細胞核與DNA結合,調節轉錄作用,借此影響身體各方面的功能。

  2. 性激素有同源的特性,在環境中對於脊椎動物也會影響其性功能和其他生理機制的調節。

  3. 某些細菌可以將雌激素與雄激素互相轉換,或是經由不同的反應途徑將之代謝成HIP,而脫鞘彎桿菌在無氧的環境下,則可以透過emtABCD的一連串交互作用,將雌激素轉化成雄激素,再代謝成HIP。

參考資料:

[1] Gillies, G. E., & McArthur, S. (2010). Estrogen actions in the brain and the basis for differential action in men and women: a case for sex-specific medicines. Pharmacological reviews, 62(2), 155–198.

[2] Patel, S., Homaei, A., Raju, A. B., & Meher, B. R. (2018). Estrogen: The necessary evil for human health, and ways to tame it. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 102, 403–411.

[3] Fuentes, N., & Silveyra, P. (2019). Estrogen receptor signaling mechanisms. Advances in protein chemistry and structural biology, 116, 135–170.

[4] Lee, H. R., Kim, T. H., & Choi, K. C. (2012). Functions and physiological roles of two types of estrogen receptors, ERα and ERβ, identified by estrogen receptor knockout mouse. Laboratory animal research, 28(2), 71–76.

[5] Dechering, K., Boersma, C., & Mosselman, S. (2000). Estrogen receptors alpha and beta: two receptors of a kind?. Current medicinal chemistry, 7(5), 561–576.

[6] Heemers, H. V., Verhoeven, G., & Swinnen, J. V. (2006). Androgen activation of the sterol regulatory element-binding protein pathway: Current insights. Molecular endocrinology (Baltimore, Md.), 20(10), 2265–2277.

[7] Patel, S., Homaei, A., Raju, A. B., & Meher, B. R. (2018). Estrogen: The necessary evil for human health, and ways to tame it. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 102, 403–411.

[8] Jobling, S., Williams, R., Johnson, A., Taylor, A., Gross-Sorokin, M., Nolan, M., Tyler, C. R., van Aerle, R., Santos, E., & Brighty, G. (2006). Predicted exposures to steroid estrogens in U.K. rivers correlate with widespread sexual disruption in wild fish populations. Environmental health perspectives, 114 Suppl 1(Suppl 1), 32–39.

[9] Lambert, M. R., Giller, G. S., Barber, L. B., Fitzgerald, K. C., & Skelly, D. K. (2015). Suburbanization, estrogen contamination, and sex ratio in wild amphibian populations. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(38), 11881–11886.

[10] Praporski, S., Ng, S. M., Nguyen, A. D., Corbin, C. J., Mechler, A., Zheng, J., Conley, A. J., & Martin, L. L. (2009). Organization of cytochrome P450 enzymes involved in sex steroid synthesis: PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS IN LIPID MEMBRANES. The Journal of biological chemistry, 284(48), 33224–33232.

[11] Wang, P. H., Chen, Y. L., Wei, S. T., Wu, K., Lee, T. H., Wu, T. Y., & Chiang, Y. R. (2020). Retroconversion of estrogens into androgens by bacteria via a cobalamin-mediated methylation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 117(3), 1395–1403.












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