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責任編輯/林翊庭
核稿編輯/王子維
審閱/林秋烽教授（臺北醫學大學，微生物及免疫學科主任）
難度：★★★☆☆
應備知識：初級及次級免疫系統的功能
連結大學：胚胎學、免疫學
「我真的受夠了！」媽媽不停嘮叨著最近去人多的地方要戴口罩，你雖然心知肚明，但早就已經聽得不耐煩，於是咕噥了幾句氣話，結果因為頂嘴落得沒收手機和扣零用錢的悲慘下場。
先別抱怨你忍受媽媽無止盡的碎念嘮叨了。你知道媽媽從你著床時就開始「忍受」你了嗎？
「著床」是個崩壞的童話故事
你可能常聽到媽媽形容「你的誕生是上天賜予的禮物」，但你著床的過程可不像童話中小心將豌豆種在泥土裡，反而更像是「敵人」一連串侵入、佔領和擴張的誇張情節。受精卵形成後就開始快速的增殖並特化，約在第5天形成以滋養細胞（Trophoblast）包住內層胚細胞的囊胚；母體的子宮內膜（Endometrium）也發生改變，形成基蛻膜（Stratum basalis）與富含養分的蛻膜功能層（Stratum functionalis）（如圖一）。接著，錯綜複雜而崩壞的童話故事便開始了。就像所有童話故事都有精美插圖，這次也不例外。
*以下故事曲折離奇，強烈推薦與插圖一起服用*
囊胚準備著床時，外層的滋養細胞進一步特化出細胞滋養細胞（Cytotrophoblast）和合體滋養細胞（Syncytiotrophoblast）。合體滋養細胞開始向外分解子宮蛻膜功能層的組織，並侵入母體的血管，確保氧氣與養分的供應。另一方面，細胞滋養細胞則形成胎兒用來和母體交換養分的絨毛膜（如圖二）。接著，細胞滋養細胞開始快速生長，入侵基蛻膜以固定絨毛以及胚胎，形成我們熟悉的胎盤（Placenta），同時逐漸取代母體血管中的內皮細胞，以確保胚胎有充足的母體血液可以交換養分和排除廢物（如圖三）。在絨毛膜最外層與基蛻膜相連的細胞滋養細胞特化為絨毛膜外滋養細胞（Extra-Villous Cytotrophoblast, EVT）。經過這一切，你——包含胎盤和胚胎本身——終於安頓好，準備發育了（如圖四）。如果你配合附圖，並重複讀了這曲折離奇的故事約五次以上，那你可能已經發現了：胎盤中的絨毛膜外滋養細胞會和母體的基蛻膜細胞直接接觸，在胎盤形成一側為基蛻膜細胞，另一側為絨毛膜外滋養細胞的母胎介面（Maternal-fetal interface）。細胞間的接觸似乎沒什稀奇，在解釋母胎介面中存在的其他的角色後，你會發現其中事有蹊蹺。
「母胎介面」是個高度戒備的都市
在胎盤母胎介面的基蛻膜這一側中，聚集著許多毒殺型T細胞[註1]（Cytotoxic T cell）及自然殺手細胞（Natural Killer cell, NK cell）。如果母體的蛻膜是一個高度警戒的都市，那麼這些免疫細胞就是都市中高度戒備的警力。在都市中有許多居民，也就是蛻膜中的體細胞。我們都學過這些勇猛的免疫細胞，但你可能不是很清楚他們是如何得知該排除哪些細胞的。人體中，每個有細胞核的細胞會在細胞膜上表現特殊的醣蛋白分子，稱為人類白血球抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）[註2]，而來自不同的個體的細胞則會有不同結構的HLA，這就是每個個體獨特的細胞身分證。蛻膜中的警衛——毒殺型T細胞——用自己細胞膜上的受體和蛻膜中細胞的HLA結合，藉此來「查驗」這個細胞是否為自身體內的細胞。當有外來個體或自身細胞受到外來病原感染時，細胞上就會呈現出不同HLA或入侵病原的蛋白質片段。此時就好像是出示非自身細胞證件或竄改了細胞身分證上的內容，警衛——毒殺型T細胞——就會誘導外來細胞或受感染的自身細胞凋亡（Apoptosis）以排除病原。
這時出現了兩個問題：第一，如果警衛誤認都市內的居民是外來的入侵者呢？即使經過正向選擇和負向選擇[註3]，T細胞仍然有可能攻擊自己的細胞，這時就需要抑制型T細胞（Regulatory T cells）來抑制毒殺型T細胞的反應[1]，避免過度活化的T細胞破壞健康的組織。第二，你可能很疑惑，那如果體細胞不表現HLA——也就是不出示身份證——那麼T細胞不就沒有辦法查驗了嗎？有趣的是，病毒在感染細胞時也用隱藏HLA的方式來逃避免疫系統的檢查，看來你和病毒的想法差不多呢！別擔心，這時就輪到都市中的自然殺手細胞發揮作用了。原來，自然殺手細胞和毒殺型T細胞查驗細胞的方式不同：正常細胞膜上表現的HLA會抑制自然殺手細胞釋放殺死細胞的物質；反之，受感染細胞或腫瘤細胞抑制HLA的表現就會被自然殺手細胞殺死。你可以想像查驗身份時，自然殺手細胞將手中的刀[註4]架在細胞居民上，如果不出示身分證配合檢查，就視為要排除的危險人物。在蛻膜和胎盤接觸的介面中，免疫細胞還是一絲不苟的完成戒備和巡邏。看來，媽媽的免疫系統中並不存在「無限的愛可以包容一切」這樣的觀念呢！
童話故事中的絨毛膜外滋養細胞是來自胎兒——也就是外來的精子和母體卵子結合的產物，不完全算是母體的細胞，所以其細胞膜表現的HLA和母體的細胞可不會一樣。理論上，屬於入侵者的胚胎應該會被免疫系統攻擊造成死亡，但事實卻不是如此。究竟是什麼機制讓媽媽的免疫系統發揮原本不存在的「無限的愛」呢？讓我來解釋胎盤中的母胎介面究竟發生了什麼事！
「免疫抑制」是胎兒能夠存活的重要條件
想要在母胎介面這個高度戒備的都市中成功維持胎兒的生命，絨毛膜外滋養細胞必須避免免疫細胞的攻擊。其中，你必須知道兩種重要的機制：
1. 逃避身份查驗：
首先，絨毛膜外滋養細胞能夠隱藏自己細胞膜上由毒殺型T細胞的辨識的HLA-A及HLA-B分子，並透過獨有的基因序列轉譯出特殊的HLA-G[2]、HLA-C和HLA-E分子。後者一系列特殊的HLA分子能阻礙自然殺手細胞的辨識，從而抑制胞殺機制[3]。如此一來，前者避免了毒殺型T細胞的攻擊，又在自然殺手細胞「查驗」時給出了「假的身分證」，就能在母胎介面中存活了。
2. 降低都市警戒：
然而這樣還不夠。科學家更發現，在母胎介面具有相對較高濃度的IDO（Indoleamine 2,3-Dioxygenase），讓環境中缺乏重要的胺基酸——色胺酸（Tryptophan, Trp）[3]。色胺酸的缺乏會阻礙環境中T細胞增生[3]。同時，抑制型T細胞在母胎介面中的數量和種類也增加了[4]，並發揮其最重要的功能——抑制更多T細胞的反應。IDO的分泌與抑制型T細胞的增生就像是降低了都市中的警戒程度，讓外來的絨毛膜外滋養細胞能夠存在於母胎介面中。看看下面的（圖五），試著自己解釋免疫抑制的機制吧！
幸好媽媽受得了你
對於媽媽的免疫系統來說，你是個可怕的入侵者——分化出滋養細胞入侵蛻膜，又侵入血管為了獲取養分交換；然而，你的誕生卻是她珍貴的禮物。於是，媽媽作出了調整——她抑制了母胎介面中T細胞的反應，而你透過絨毛膜外滋養細胞的特殊抗原避免自己被攻擊的命運[註5]。仔細想想，如果媽媽在懷孕時真的「受夠了」，那結局也許就不只是沒收手機或不給零用錢，而是「你」根本無法順利成形，抑或是辛苦的懷胎生下「你」！
看完文章後，你應該會知道：
囊胚著床時，能夠分化出滋養細胞侵入蛻膜並形成胎盤
人體的免疫細胞辨識HLA以區分自我及非我的細胞
胎兒的細胞不是母體的細胞，須透過免疫抑制以存活在母體內
參考資料
[1] Strauss, L., Bergmann, C., & Whiteside, T. L. (2009). Human circulating CD4+ CD25highFoxp3+ regulatory T cells kill autologous CD8+ but not CD4+ responder cells by Fas-mediated apoptosis. The Journal of Immunology, 182(3), 1469-1480.
[2] Ferreira, L. M., Meissner, T. B., Tilburgs, T., & Strominger, J. L. (2017). HLA-G: at the interface of maternal–fetal tolerance. Trends in immunology, 38(4), 272-286.
[3] Trowsdale, J., & Betz, A. G. (2006). Mother's little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance. Nature immunology, 7(3), 241-246.
apoptosis prior to cell division. Immunology, 107(4), 452-460.
[4] Aluvihare, V. R., Kallikourdis, M., & Betz, A. G. (2004). Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nature immunology, 5(3), 266-271.
[5] McGovern, N., Shin, A., Low, G., Low, D., Duan, K., Yao, L. J., ... & Soon, E. (2017). Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2. Nature, 546(7660), 662-666.
[註1]本文使用Cytotoxic T cell的中文翻譯「毒殺性/型T細胞」為台灣碩博士論文之常用翻譯，也是台灣醫師國考考題中統一用語，與高中生物課本使用的中譯「胞毒T細胞」為同種細胞。
[註2]每個真核細胞表面都具有主要組織相容性複合體（Major Histocompatibility Complex, MHC），主要分為MHC I（紅血球以外細胞皆具有）及MHC II（只有抗原呈現細胞具有）兩種。MHC I可以與細胞內被分解的蛋白質片段結合，供免疫細胞辨識。人類的MHC又稱為HLA，而屬於MHC I者為HLA-A、HLA-B、HLA-C三種。
[註3]為了確認T細胞可以正確分辨自我與非我的細胞，未分化的T細胞需要經過「正向選擇」及「負向選擇」兩個關卡，才能成為成熟的T細胞。正向選擇代表T細胞可以辨識「非我」的抗原並攻擊；負向選擇代表T細胞可以辨識「自我」的抗原而不攻擊。
[註4]在第7集工作細胞中的自然殺手細胞即是用刀對抗變異的癌細胞。
[註5]懷孕過程中，來自母體的細胞也可能透過胎盤的物質交換進入胎兒體內引起免疫反應，而胎兒的免疫系統也有抑制免疫反應的機制。研究顯示，胎兒在發育約13週後，可以在胎兒的脾臟、胸腺和淋巴結內發現活化的樹突細胞（Dendritic cell）。胎兒體內的樹突細胞所表現的基因片段和成人的不同，因此也有不同的功能。胎兒體內的樹突細胞可以使抑制型T細胞增生，並藉由分泌精胺酸酶-2（Arginase-2）分解環境中的精胺酸（Arginine）。精胺酸濃度下降會使胎兒T細胞分泌的腫瘤壞死因子α （Tumor Necrosis Factor α, TNF-α）減少，由此抑制發炎反應[5]。