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責任編輯/胡芳瑜
核稿編輯/林翊庭
圖說美編/柯岱君
難度：★★★★★
應備知識：呼吸作用
連結大學：生物化學
你，也是個「ㄐㄧㄢˋ」人嗎？
不，不用消音，我說的不是矯情的「賤」人，而是熱中增肌減脂的「健」人。近來吹起一股健身風潮，健身房裡不再只是肌肉猛男和金剛芭比，更多了想強健體魄的柔弱書生、平常久坐冷氣房的上班族、甚至是隔壁賣菜的歐巴桑，人人都想讓自己的體態再精一點，健康再多一點。然而，運動可不是唯一的關鍵，我們都知道”You are what you eat.”，到底怎麼吃，才會瘦？才會減脂？才會健康？
生酮飲食、地中海飲食、碳循環飲食法、低糖飲食、……網路上瘦身飲食法百百種，叫人暈頭轉向，而其中討論極為熱烈且最為風行的莫過於——間歇性斷食（Intermittent fasting）。甚至有人說，間歇性斷食不僅能瘦身，對身體還有諸多好處。到底什麼是間歇性斷食？間歇性斷食真的有科學根據嗎？我又該如何執行？讓SLEK用醫學知識和研究論文告訴你……
人體的緊急預備金——脂肪
在認識間歇性斷食前，讓我們先想想：人，為什麼會胖？我們平常所認知的「胖」，就是你肚子上那三層肥油——脂肪。那人體為什麼會儲存脂肪？先撇除基因和疾病等影響因素，大原則其實和儲蓄很像：當你的金錢收入大於實際支出，便會把剩下的錢存進戶頭，如果數目夠多甚至會放入定存；同理，當你吃進的熱量大於身體消耗的量，多餘的碳水化合物便會轉存為肝醣，甚至轉換成脂肪長期儲存。
什麼？老天爺難道注定要我胖嗎？其實儲存脂肪就像是為自己存下「緊急預備金」，以備不時之需。物質豐足、文明進步的我們或許不曾體會挨餓受凍的苦，但試想我們幾萬年前的老祖宗，在那個狩獵採集的時代，哪有什麼三餐按時吃？更遑論飯後水果和下午茶點心。什麼時候抓得到獵物就什麼時候進食，運氣不好的時候甚至必須面臨一兩天都無法補充能量的逆境，這時，預存的脂肪就能派上用場，提供維持生存所必需的能量。（脂肪的生理功能和分類，請參見《我被病毒感染肥胖了——腺病毒36與肥胖及血糖控制的關係》；脂肪的化學性質，請參見《萬惡之源——反式脂肪究竟壞在哪？》）
現今的我們比起老祖宗，更常碰上的問題是「飲食過剩」。大多時候，我們連吃進的葡萄糖都用不完了，哪有機會消耗愈積愈多的脂肪呢？這時你或許會馬上想到：那我們減少熱量攝取就好啦，何苦要「斷食」？關鍵，就在「緊急預備金」的提取機制……
如何提取緊急預備金？——酮體的生成
如果洽詢投資理財專家，他會告訴你最好的緊急預備金存放地點絕對不是家裡（因為會被偷，或被你偷用），而是放到銀行定存、活存或是貨幣市場基金等處。不管你選擇哪種方式，都會比直接使用現金多一道手續。以定存為例，必須臨櫃或線上辦理程序，將錢轉入定存；而在緊急需要使用這筆錢時，也必須向銀行辦理解約手續。這樣的機制雖然麻煩，卻能保障你在緊急時刻還能有安全的資金可用。
修但幾勒……這裡不是SLEK投資理財小教室，讓我們回來看看人體如何儲存和提取「緊急預備金」——脂肪。前面已經提過，當體內能量過多，多餘的葡萄糖將轉換成肝醣儲存，脂肪酸及甘油則組成脂肪。事實上，脂肪細胞也能將血液中過多的葡萄糖轉換成脂肪分子。此過程需要消耗些許能量，但相較於儲存下來的大量「緊急預備金」，可說是一筆划算的投資。很恐怖吧？就算你的餐盤裡完全沒有油脂，還是可能長脂肪！
至於要如何提取這些「緊急預備金」呢？首先我們必須了解正常狀況下葡萄糖如何產生能量。《細胞的理財之道——從2019諾貝爾生理醫學獎看氧氣偵測與適應》中提過，葡萄糖需要先經由呼吸作用轉化為ATP（adenosine triphosphate，腺苷三磷酸），才能作為細胞使用的能量來源。呼吸作用大致分成四個步驟：
當醣類攝取不足，也就是手頭拮据之時，身體便會轉而提取脂肪細胞中的「緊急預備金」。首先，脂肪水解成脂肪酸（fatty acid，簡稱FA）和甘油（glycerin），其中脂肪酸在酶的催化下加速進入粒線體，並經由氧化（oxidation）降解為乙醯輔酶A。等等，怎麼有點似曾相識……難道接下來乙醯輔酶A就會進入檸檬酸循環、產生能量嗎？很可惜你猜錯了！由於在醣類攝取不足的情況下，體內的草醋酸量也會變少[註1]，乙醯輔酶A將無法按照上述的第3步驟順利進入檸檬酸循環。實際上的第3步驟和後續會是：
乙醯乙酸、β-羥丁酸以及丙酮，就是大名鼎鼎的「酮體（ketone bodies）」。三種物質之中，丙酮大多藉由呼氣排出體外，故血液中濃度較高的酮體主要是乙醯乙酸及 -羥丁酸。但還沒完……酮體究竟如何轉化成人體細胞使用的錢錢——ATP呢？
由脂肪酸製造酮體的過程，發生在肝細胞（hepatocytes）的粒線體基質[註2]，但肝臟本身並無法利用酮體產生能量，因為它缺少將乙醯乙酸轉變成乙醯乙醯輔酶A的關鍵酵素—— -ketoacyl-CoA transferase（又稱thiophorase）。反之，thiophorase大量存在於心臟、腎臟、骨骼肌及腦部等處，因此酮體在肝細胞產生後，絕大多數會經由血液運往肝外組織（extrahepatic tissues）再加以利用。接下來發生的事大致是如此：
是不是忽然覺得：繞了這麼大一圈，終於又回到這裡了！比起直接用葡萄糖進行呼吸作用產生ATP，使用體內儲存的脂肪作為細胞能量來源可說是費工許多。但這畢竟是非常時期使用的「緊急預備金」……如果隨隨便便都能拿來用，那早就被花光光啦！
事實上，除了提供緊急能量來源，酮體在人體中還扮演許多重要角色。舉例來說，酮體是相當強大的信號分子[1]，能調節多種蛋白質和其他分子的表現與活性，進而影響健康及老化。酮體還能刺激腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，簡稱BDNF）基因的表現，從而影響腦部健康以及精神疾病、神經退化疾病[2]。也因此常有人說：和酮體息息相關的「間歇性斷食」不僅能瘦身，更有益身心健康。
說了這麼多，間歇性斷食到底是什麼？
如何健康瘦？花掉多餘的緊急預備金！
一般所說的間歇性斷食，是希望透過「進食時段」以及夠長但不至於危害健康的「禁食時段」週期性輪替，達到瘦身、減脂或增進健康的效果。常見的間歇性斷食有三種：隔日斷食法、5:2斷食法、每日斷食法。「隔日斷食法」顧名思義是一天正常進食，另一天不攝取熱量，如此交替。「5:2斷食法」則是一星期中選分開的兩天禁食，其他五天正常進食。最後，也最為風行的是「每日斷食法」，意指將一天24小時切成兩個部分，只在較短的那個時段內進食，例如「8/16斷食法」指的是一天之中只有八小時能吃東西。「斷食」聽起來好像很折磨，但執行上倒未必困難，譬如你可以選擇只在10:00~18:00進食，早餐晚點吃、晚餐早點吃，再戒個宵夜便能達成。
啊，宵夜……漫漫長夜飢腸轆轆，還是令你感到痛苦嗎？為什麼不乾脆把總熱量相同的食物平均分到整天的各個時段，非得要集中在八小時內吃完？這是因為間歇性斷食的目的就是要逼你進入飢餓狀態，從而消耗身上過多的「緊急預備金」——脂肪。一般在進食後，人體會優先使用葡萄糖作為能量來源，並將脂肪儲存在脂肪細胞中；禁食一段時間後，由於體內葡萄糖及肝醣不足，肝臟才會開啟將脂肪酸轉換為酮體的機制。而根據研究，人體血液中酮體濃度約需在開始禁食後8~12小時才會有顯著上升[3,4]，也就是說，你必須禁食至少8~12小時，才會開始顯著消耗脂肪。在那之前，就算你再怎麼餓，也只是在消耗碳水化合物，肚子上那圈肥油還是在那。對，還是在那。
曾有研究將約100名過重的女性分成兩組，一組進行5:2斷食法，另一組則減少25%的每日卡路里攝取。經過六個月後，兩組受試者都瘦了，且減少的體重差不多；但是，5:2斷食組比起卡路里節制組，腰圍小了更多！[5,6]
想要開啟「減脂開關」從而擺脫泡芙人的命運，果然還是得有超人的毅力啊。不過，接下來的內容，可能會讓你多一點動力……
間歇性斷食好處多？！
前面提過，間歇性斷食能開啟肝臟製造酮體的開關，而酮體本身和健康、老化及神經營養息息相關。其實除了酮體，間歇性斷食以及經常伴隨進行的卡路里節制（caloric restriction）[註4]還能透過其他機制改善健康和疾病抵抗力（詳細機制請參見圖二）。
你一天吃進多少熱量？餐盤中有那些營養組成？禁食時段有多長？這些因素都會影響體內能量攜帶分子——NAD+和NADH、ATP和AMP、乙醯輔酶A和輔酶A——的相對比例。而它們除了攜帶能量，還能活化許多調節細胞功能和抗壓性的重要蛋白，包括FOXOs、PGC-1α、NRF2、AMPK、SIRTs等。除此之外，間歇性斷食還能觸發神經內分泌反應，從而抑制蛋白質合成並刺激自噬作用（autophagy）[註5]。[7]由於以上反應機制非～常複雜，在此不一一介紹，直接告訴你結果：在間歇性斷食下，有機體會減少合成代謝（anabolic processes，包括合成作用、生長、複製等），並傾向進行系統維修、提升抗壓性、回收受損分子、刺激粒線體生合成（mitochondrial biogenesis，和維持粒線體功能有關）、促進細胞存活、……總而言之，就是能促進健康、加強抗病力啦！[7]
在代謝方面，間歇性斷食能減少腹部脂肪，並改善血糖、血壓、心搏調節[6,8]；在抗壓力方面，有研究顯示絕大多數器官在間歇性斷食下都更能克服不利的體內環境，重新達到平衡[9,10]；在體力方面，曾有研究發現年輕男子進行8/16斷食加上阻力訓練兩個月後，成功減脂並維持肌肉量[11]；在認知方面，則有最近的大型研究發現，經過長達兩年的每日卡路里節制，受試者的工作記憶獲得顯著提升[12]。
在壽命方面，目前整體結論是間歇性斷食很可能可以延長壽命、延緩老化[7]。例如曾有研究結果顯示，當大鼠從年輕時期就開始進行隔日斷食，平均壽命會延長高達80%[13]。然而，壽命之長短大大受性別、食物、年齡、基因、斷食方式等因素影響，況且實驗對象絕大多數都不是人類，誰也無法一口咬定間歇性斷食是否真的能延年益壽。
以上都僅提出大方向並列舉有代表性的例子，事實上，關於間歇性斷食對人體的影響，還需要更多、更長期、更廣泛的研究佐證。我們也可以進一步思考：有沒有可能發明一種藥物或療法，讓人們不必大幅改變飲食習慣，就能擁有間歇性斷食的效果呢？
你，心動了嗎？
看到這裡的你或許已經躍躍欲試，但一如往常，現實是殘酷的，在成功透過間歇性斷食減脂之前，你有三大難關需要克服……
【第一關：飲食習慣】一日三餐加點心（甚至加宵夜），幾乎已經是我們文化中根深柢固的一部份，再加上台灣無時無刻隨處隨地都是俗擱大碗的美食，魅力無法擋。
【第二關：初期副作用】進入禁食時段時，許多人會經歷饑餓、易怒、專注力下降等副作用。這些狀況通常能在穩定執行一個月後消失，但，你必須先撐過一個月。[5,6,14]
【第三關：專業輔助】並不是每個人的身心狀況都適合進行間歇性斷食，就算身體可以承受，一旦執行方式錯誤或是營養不均，也可能造成反效果。因此，一般會建議和專家充分討論過後再進行，以免熬過種種難關之後非但沒瘦，反而病了。
講了這麼多，還是要婆婆媽媽一句——間歇性斷食可以是一種選擇，但務必經過深入認識、妥善規劃、謹慎監控。均衡飲食、規律作息和適量運動，才是健康窈窕的長遠之道。讓我們一起好好控管肚子上的「緊急預備金」，當個腦子和身體都很「ㄐㄧㄢˋ」的「ㄐㄧㄢˋ」人吧！
看完文章後，你應該會知道：
人體內多餘的能量會被轉為脂肪儲存，可供非常情況使用，就像是「緊急預備金」。
提取「緊急預備金」會比直接使用葡萄糖多出許多程序，包括脂肪在脂肪細胞水解成脂肪酸、脂肪酸在肝細胞轉成酮體、酮體在肝外組織轉成乙醯輔酶A，接著才進入檸檬酸循環產生能量。
間歇性斷食的原理，是透過夠長時間的禁食，使身體開始消耗脂肪。
大部分研究顯示，間歇性斷食有益減脂、代謝、抗壓性、認知功能及壽命等。
間歇性斷食可能遇到的困難包括：飲食習慣改變、初期副作用、缺乏專業輔助。
參考資料：
[1] Newman, J. C., & Verdin, E. (2017). β-Hydroxybutyrate: a signaling metabolite. Annual review of nutrition, 37, 51-76.
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[4] Patel, S., Alvarez-Guaita, A., Melvin, A., Rimmington, D., Dattilo, A., Miedzybrodzka, E. L., ... & Virtue, S. (2019). GDF15 provides an endocrine signal of nutritional stress in mice and humans. Cell metabolism, 29(3), 707-718.
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[10] Mattson, M. P., & Arumugam, T. V. (2018). Hallmarks of brain aging: adaptive and pathological modification by metabolic states. Cell metabolism, 27(6), 1176-1199.
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[12] Leclerc, E., Trevizol, A. P., Grigolon, R. B., Subramaniapillai, M., McIntyre, R. S., Brietzke, E., & Mansur, R. B. (2019). The effect of caloric restriction on working memory in healthy non-obese adults. CNS spectrums, 1-7.
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[15] Ketogenesis. (n.d.). Retrieved from https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/ketogenesis
[16] Puchalska, P., & Crawford, P. A. (2017). Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics. Cell metabolism, 25(2), 262-284.
[17] Caloric Restriction. (n.d.). Retrieved from https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/caloric-restriction
[18] Glick, D., Barth, S., & Macleod, K. F. (2010). Autophagy: cellular and molecular mechanisms. The Journal of pathology, 221(1), 3-12.
註1：為何在醣類攝取不足的情況下，體內的草醋酸量也會變少？
人體內的調節機制相當複雜，但主要原因有二：
1. 醣類攝取不足會導致血液中葡萄糖量不足，而在血糖過低時，肝細胞會進行「糖質新生（gluconeogenesis）」──將非醣類物質轉化為葡萄糖，供細胞使用。糖質新生過程中，會使用草醋酸作為受質（substrate），因而使乙醯輔酶A無法順利和足量草醋酸反應生成檸檬酸、進入檸檬酸循環。
2. 由丙酮酸產生草醋酸的過程會由丙酮酸羧化酶調控，然而這個酶本身也受到乙醯輔酶A調控。當醣類攝取不足，代謝成乙醯輔酶A的量跟著不足，沒有了乙醯輔酶A，丙酮酸羧化酶便處於非活性狀態，無法有效地催化草醋酸生成。
註2：為什麼酮體製造主要只發生在肝細胞？
簡單的解釋是：僅有肝細胞具有合成酮體所需要的所有酵素[15]。如果進一步探究，其中一個關鍵酵素是HMG-CoA合成酶（3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase，簡稱HMGCS2）在粒線體中的異構物。它催化了酮體合成過程中的關鍵步驟──將乙醯乙醯輔酶A轉化為HMG-CoA，而研究顯示：在哺乳類動物體內，主要只有在肝細胞會大量表現此一酵素，在其他細胞中含量則幾乎為零。然而，近年也陸續有研究發現生酮作用（ketogenesis）也可能在肝以外的細胞發生，例如癌細胞、腎臟細胞、甚至是骨骼肌細胞。[16]
註3：步驟6的補充
前面提過酮體有三種：乙醯乙酸、β-羥丁酸以及丙酮，其中丙酮主要藉由呼氣排出體外，故較少作為能量來源使用。步驟6呈現的是乙醯乙酸如何進行代謝，細心的讀者或許會困惑：那細胞如何使用β-羥丁酸呢？解答是β-羥丁酸需要先經由其他反應轉化成乙醯乙酸，再接著進行相同的步驟。另外，步驟六突然冒出的新面孔「琥珀醯輔酶A」是檸檬酸循環的中間產物之一，而這個反應簡單來說，就是從琥珀醯輔酶A那挪一個CoA到乙醯乙酸。
註4：什麼是「卡路里節制（caloric restriction，簡稱CR）」？
卡路里節制是一種養生飲食方式，期待透過低卡路里的飲食延緩老化並延長壽命。卡路里節制和長壽的關聯性長期受到熱議，目前已有相關研究顯示卡路里節制能延長壽命，實驗對象從酵母菌到人類以外的哺乳類皆有。[17]然而，卡路里節制究竟能否增進人類健康、延長人類壽命仍有許多爭議，且很難用實驗證明。而在執行間歇性斷食時，由於用餐時間有限，或是會刻意跳過數餐，經常伴隨卡路里節制。
註5：什麼是「自噬作用（autophagy）」？
自噬作用，顧名思義，是一個自己吞噬自己、也就是自己降解自己的過程，此作用能在細胞養分不足時分解蛋白質或其他非必要的成分來產生能量，避免細胞因為能量缺乏而受損。自噬作用也能扮演「管家」的角色，移除有問題的蛋白質、清除受損的胞器、甚至消滅細胞內的病原體。此外，自噬作用還能促進細胞衰老以及細胞表面的抗原呈現，避免有問題的細胞造成整個組織或器官壞死，因而在癌症、神經退化、糖尿病、肝病、自體免疫疾病及感染症等的疾病防治上扮演重要角色。[18]
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