喚醒沉默記憶(下)——記憶形成的新模型

更新日期:2月 11

責任編輯/陳思竹

核稿編輯/王子維

  在上一篇中提到,光遺傳學技術為腦神經研究展開一扇大門,今天,我們就來看看科學家們是如何運用光遺傳學,解開記憶形成的奧秘。

記憶形成的前世今生

  你一定聽過:「每個女人的心裡都住著一位少女。」但在解剖學上,更為貼切的說法應該是:「每個人的大腦裡都住著一隻海馬。」等等,難不成海馬會寄生?當然不!這裡說的海馬指的是腦部的一種構造——海馬迴。海馬迴細分為三個部分,分別是CA1、CA2和CA3,而海馬的尾巴則稱為齒狀迴(DG)。


  翻開教科書,過去對於記憶形成的解釋是海馬迴先儲存短期記憶後,再經過轉換儲存至大腦皮層。脆弱的短期記憶轉化為穩定的長期記憶的過程稱為記憶鞏固(memory consolidation)。如圖所示,事件先從齒狀迴跑到CA3,再經過CA1後由下部支持組織轉存至大腦皮質,經編碼後進行記憶鞏固,最後就會轉成不變的長期記憶。也因此過去科學家對於失憶症的看法是海馬迴受到損傷,之後無法儲存記憶。

  每天踏出家門,總會無意識地瞥見似無所見又非視而不見的選舉看板,你從未認真地「背」上面的內容,但有一天,你突然發現你認得了搔著頭的A候選人和童山濯濯的B候選人,這就稱為「內隱記憶(implicit memory)」。相反地,今天你用功的看了電子報,看了三遍後將光遺傳學牢牢記在腦海,那麼你就形成了所謂的「外顯記憶(explicit memory)」——你是有意識地獲得記憶,而且這項記憶內容是可以用言語描述出來的。而獲取外顯記憶的過程可以分為四個部分,每個部份都由不同腦區負責:

  1. 編碼(encoding):由前額葉皮質(prefrontal cortex)處理,通常是我們對於某個事件或物品的第一感知,例如看到一顆葡萄時,印入眼簾的顏色、大小和形狀。

  2. 鞏固(consolidation):位於顳葉深處的海馬迴(hippocampus)會負責將編碼的記憶轉為存在的記憶,重新組織成易於回想的形式。就好比剛剛那顆葡萄,加工成易於儲存的葡萄乾。

  3. 儲存(storage):大腦皮層(cortex)會編輯記憶,刪除不重要的細節,篩選出重要的記憶。可以想像你淹沒在堆積如山的報告裡,剛剛那顆一點都不重要的葡萄乾一下就被你拋到九霄雲外去了。

  4. 提取(retrieval):重複前三步驟,就像萃取一樣,進行越多次會得到越佳的效果。這也就是為何老師們總是叮囑要複習再複習的原因了。

  還記得上一篇提到過的順向型失憶和逆向型失憶嗎?前者的發病原因是編碼和鞏固時期發生錯誤,而後者是儲存和提取的階段發生問題。[3]

  但……真的是這樣嗎?事實上最近的研究發現,事件發生當下,位於海馬迴的短期記憶和位於大腦皮層的長期記憶是同時產生的!

記憶形成的新模型

  儘管人們過去已了解許多記憶鞏固的細胞機制,但仍不知道這些過程發生於記憶印跡細胞中。麻省理工學習與記憶研究所RIKEN-MIT中心主任Susumu Tonegawa提出一個新概念:每個記憶儲存器都有一個印跡細胞(engram cell)集成包含多個大腦區域的電路,而且就像工廠生產線一次只運輸一種產品,一個電路也只會專門負責特定的記憶。[2]

  記憶再提取時會讓記憶處在一個不穩定的狀態,要經過蛋白質合成才能夠再次穩定記憶。因此注射抑制蛋白質合成的抑制劑大茴香黴(anisomycin, ANI)可以阻斷記憶鞏固。在研究中,研究員將小鼠分為兩組,實驗組注射蛋白質合成抑制劑大茴香黴素anisomycin,對照組注射食鹽水。並讓牠們處於恐懼之中,產生制約反應。接著,研究員用一種叫做AAV8-CaMKIIa-ChR2-EYFP的重組病毒感染小鼠,於是小鼠的內嗅皮層(EC)突觸前神經元就會有光通道蛋白ChR2。要知道會不會有動作電位,需要一個量測工具,於是科學家採用電壓鉗[註]測量神經電位的變化。同時進行光遺傳刺激ChR2,並使用螢光蛋白mCherry當作印跡細胞的染料,幫助觀察印跡細胞的活化情形。[1]

  簡單來說,ANI組的小鼠就好比人工製造的失憶症患者,所以我們先稱之為失憶鼠;而SAL組的小鼠則是代表正常人,在這裡簡稱為正常鼠。這個研究的邏輯就在於用病毒感染的手法讓小鼠們處理記憶的神經上有光通道,接著驚嚇牠們,在多次訓練後讓牠們產生恐懼制約。經過一段時間後,理論上正常鼠一朝被蛇咬,十年怕草繩,在恐懼箱內常被嚇個半死;而失憶鼠就如初生之犢不畏虎,大喇喇地根本不記得被嚇過的這回事。然而出乎意料的是,用光去刺激失憶鼠時,上面有光通道蛋白的印跡細胞去極化產生動作電位,竟然在訓練情況下讓失憶鼠和正常鼠一樣害怕!為什麼會這樣?注射蛋白質抑制劑後不是已經讓記憶無法鞏固,而無法轉存為長期記憶了嗎?

  唯一的解釋就是教科書的內容錯了。記憶不需透過海馬迴轉存,就能夠存為長期記憶。

  既然已經阻斷傳遞路線,那記憶是在什麼時候跑到大腦皮質去的呢?科學家推測,事件發生當下,位於海馬迴的短期記憶和位於大腦皮層的長期記憶就同時產生了,也就是說短期記憶和長期記憶並非縱向,而是並排的橫向關係。想想如果記憶從產生的那一刻起就一直長存在於大腦裡,那麼失憶就不是因為腦細胞壞死,而是因為提取障礙了。

  如果直接刺激ANI組小鼠印跡細胞可以產生和對照組小鼠一樣的恐懼行為,又ANI小鼠就好比人工製造的失憶症患者,那實驗結果也就間接證明了:因蛋白質合成受到抑制而發病的逆向型失憶症患者,他們腦中仍然留有記憶印跡細胞!既然這些細胞可以完全被光遺傳學刺激而回復,那麼未來只要找到辦法用光去刺激失憶者的印跡細胞,能夠喚醒沉默記憶的未來就不遠了!


  [註] 電壓鉗:藉由微電極施加和離子通道的離子流大小相同、方向相反的電流,測量膜電位、膜電流和突觸後電位。

看完這篇文章後,你應該會知道:

  1. 認識海馬迴構造。

  2. 過去學界普遍認同的記憶形成路徑,是海馬迴將剛編碼的記憶鞏固至大腦皮層。

  3. 最新發現的研究結果,顯示短期記憶和長期記憶是橫向關係。

  4. 以光遺傳學刺激印跡細胞可以重新成功提取遺忘的記憶。

參考資料:

[1] Ryan, T. J., Roy, D. S., Pignatelli, M., Arons, A., & Tonegawa, S. (2015). Engram cells retain memory under retrograde amnesia. Science, 348(6238), 1007-1013.

[2] Roy, D. S., Muralidhar, S., Smith, L. M., & Tonegawa, S. (2017). Silent memory engrams as the basis for retrograde amnesia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(46), E9972-E9979

[3] https://www.youtube.com/watch?v=62R0BsYe0iw

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